1) 담석증

담석증은 성인 인구의 약 10-15%의 유병률을 보이며 담낭암에서의 담석 동반은 보고에 따라 69%에서 100% 정도까지이다[9]. 담석증이 있을 때 담낭암의 상대위험도(relative risk)는 4.9이며 크기가 커질수록 위험성이 높아져서 담석의 크기가 2-2.9 cm의 경우 2.4배, 3 cm 이상의 경우에는 10배의 상대위험도를 보인다[10]. 콜레스테롤성 담석이 색소성 담석에 비해 위험도가 높다[2].

또한 담석의 크기뿐만 아니라 무게와 부피도 담낭암과 연관이 있는 것으로 보고되고 있어 같은 연령과 성별의 환자군에서 6 mL 이상일 경우 담낭암의 위험성이 증가하고 10 mL가 넘으면 위험도가 11배 가량 높다고 보고하고 있다[11]. 그러나 담석증의 높은 유병률에 비해 단지 담석 환자의 1-2%에서만 담낭암이 발생하는 것으로 알려져 있어 담석증 자체로만은 담낭암 발생의 단일 요인이라고 보기는 어렵다[12]. 담석이 발생되는 과정, 즉 간에서 콜레스테롤이 담낭 내로 배출되는 과정에서 담낭내 악성 변화를 일으킬 수 있는 다른 독성물질을 같이 배출하게 되면서 담낭암을 유발시킬 수 있다. Orphan nuclear 수용체와 adenosine triphosphate-binding cassette transporter family가 여기에 작용하는 대표적인 2가지 수용체로 알려져 있지만 단순히 담석 자체가 발암물질로 작용하기 보다는 분자 기전이 함께 작용하면서 암 발생률을 높이는 것으로 생각된다[13]. 담석에 의한 만성적인 염증이 발생하며 담낭 점막의 화생 변화가 생기며 이형성, 제자리암종 그리고 침습암종으로 진행하는 것으로 알려져 있다. 덴마크 연구에서는 이형성에서 진행암으로 진행하는데 약 15년의 기간이 걸리는 것으로 보고되고 있다[9].

2) 담낭 용종

담낭 용종성 병변은 담낭의 점막이 융기된 것을 통틀어 얘기하며[14] 담낭벽과 유사한 echogenicity를 보이며 담즙과 비교하여 고에코를 보이고 체위 변동에 따른 움직임이 없으며 음향 그림자(acoustic shadowing)가 없는 경우를 말한다[15]. 복부초음파를 받는 성인의 4-7% 정도에서 발견된다. 최근에 초음파나 기타 영상기술이 발전하면서 작은 용종의 발견 비율이 증가하고 있다. 일반적으로는 담낭 용종은 adenomatous, pseudotumor, malignant polyp으로 나눌 수 있으며 콜레스테롤용종이 많은 부분을 차지한다(60-90%) [16,17].

대부분의 경우에는 양성이지만 3-8% 정도에서 악성을 동반하기 때문에 악성과 양성 폴립의 감별이 임상적으로 매우 중요하다[18]. 그러나 진행성 담낭암을 제외하고 복부 초음파로는 양성과 악성 용종을 정확하게 구분하기 어렵다. 현재까지 연구에 의하면 크기가 가장 중요하며 크기가 10 mm 이상인 경우가 악성의 가장 중요한 예측인자로 알려져 있고 10 mm 미만일 경우에는 담낭암 위험성이 매우 낮다[19]. 그 외에도 50세 이상이거나 단일 용종, 담석 동반된 경우 그리고 임상 증상이 있는 경우, 무경형(sessile polyp), 주변 간조직과 isoechogenicity, rapid growth가 malignancy를 예측하는 데 중요한 인자라고 알려져 있다[20]. 담낭벽이 두꺼워져 있거나 담낭염이 동반된 경우도 일부 연구에서는 의미가 있는 악성 예측인자로 보고하고 있다[18]. 용종의 크기 변화에 대해서는 아직 논란이 많으며 일부 용종에서 커지기는 하지만 실제 악성 변화는 소수에서 발생한다고 보고하고 있다[15].

현재까지의 연구들에 의하면 일반적으로는 용종 크기가 1cm 이상이면서 나이가 50세 이상인 이 2가지 요소가 악성의 가장 중요한 예측인자들이다[20]. 10 mm 미만의 용종에서는 일반적으로 수술적 치료의 적응증이 되지 않으나 작은 용종에서도 일부에서 악성 변화(1.3%)를 보고하고 있으며, 일부 연구에서는 4-10 mm 사이의 용종에서 probability of malignancy (p) ≥18%인 경우를 수술의 적응증으로 보고하였다[21].

추적관찰 기간에 대해서도 논란이 많으나 이형성증에서 암까지 약 10년 정도의 세월이 걸리는 것으로 보고하고 있어 담낭 용종의 추적 기간도 상당히 긴 시간이 필요할 것으로 예상된다[18]. 용종의 크기가 6 mm 미만인 경우는 악성 위험성이 거의 없어서 잦은 추적관찰은 필요하지 않다고 하며 10 mm 미만의 경우에는 최소 2년간 6개월 간격으로 추적관찰을 하고 크기가 커진다면 수술을 권유한다[18].

복부 초음파에 비해 초음파 내시경이 좀 더 정확한 진단에 도움을 주나 최근 들어 진단의 정확도를 높이기 위한 새로운 검사방법들이 제시되고 있다. 2세대 조영제를 이용한 조영증강 고해상도 복부초음파 및 조영증강 하모닉 초음파 내시경이 그 대표적인 검사들이며 기존의 초음파 내시경(endoscopic ultrasound, EUS) 검사시 scoring system을 사용하여 진단율을 높일 수 있는 방법들이 제시되고 있다[22].

조영증강 복부 초음파 검사에서 inhomogeneous enhancement pattern 및 rapid contrast washout [18,21], gallbladder wall discontinuity 등을 악성을 예측하는데 중요 소견들로 제시되고 있다[23]. Contrast harmonic EUS 연구들에서 irregular vessel pattern, perfusion defect, inhomogeneous enhancement, early washout, discontinuous inner or outer layer, branched or linear intralesional vessel 등을 악성을 시사하는 소견으로 제시되고 있다[24,25]. Real time elastography에서 모든 양성 병변은 high elasticity properties를 보여서 감별에 도움이 될 수 있으나 아직까지는 보조적인 수단으로 사용되어야 하며[26] 향후 많은 연구가 필요하다. 현재 국내의 소화기내과와 소화기외과에서는 담낭 용종의 크기가 10 mm 이상일 경우 치료를 권유하고 있다[27,28].

3) 담낭벽 비후

4) 담췌관 합류 이상

담췌관 합류 이상은 ERCP시 약 1.5-2%에서 발견된다[37,38]. 담낭암의 약 10%에서 동반되는 것으로 알려져 있으며 일본에서의 연구를 보면 담관 확장이 동반된 1,239명의 담췌관 합류 이상의 환자에서 131예(10.6%)에서 담관계암이었는데 이 중 44예(33.6%)는 간외담관암이고 85예(64.9%)는 담낭암이었다[37]. 반면에 담관확장이 없는 388명의 담췌관 합류 이상 환자 중에 147명이 담관암이었으며 담낭암은 137명(93.2%)이었다[37,38]. 담관 확장이 없는 경우에서 성인이 될 때 까지 동반증상이 없는 경우가 많고 진행된 병기에서 진단되는 경우가 많다. 일반적인 담낭암에 비해 10년 정도 더 빨리 발생한다[38].

우리나라의 경우에는 담췌관 합류 이상이 있는 경우는 담낭암이 동반될 확률이 33.3%로, 특히 췌담관형의 경우는 66.7%였다. 담낭암 중 담췌관 합류 이상이 동반된 경우는 20%였고 이 중 담석이 동반된 경우는 없었다. 역류된 췌장액과 함께 섞인 담즙의 장기적이고 지속적인 정체에 의해 발생하는 것으로 알려져 있으며 epithelial hyperplasia는 72-91%까지 보고되고 있다[37]. Takuma 등[37]에 의하면 Ki-67 labeling index가 6.1±1.5%로 올라가 있고 K-ras mutation도 13%에서 관찰되었다. 담즙내 lysophosphatidylcholine이 증가하는데 이는 췌액 내에 존재하는 phospholipase A2에 의해 담즙의 성분이 변화되어 발생한다[39]. 또 다른 연구에서는 deoxycholic acid와 lithocholic acid의 농도의 증가를 보고하고 있으며 담췌관 합류 이상이 있는 담낭암 환자의 담낭조직에서 이형성 발생 빈도가 약 56%로 담췌관 합류 이상이 없는 담낭암에서의 이형성 발생 빈도인 20%에 비해 월등히 높은 것으로 보고되고 있다[39].

5) 석회화 담낭(porcelain gallbladder)

담낭절제술 환자의 0.8% 정도에서 나타나며[2] 담낭벽에 calcium carbonate deposition이 일어나면서 발생하며 남녀비는 1:5다[40]. 만성 담낭 염증과 관련이 있으며 10-25%에서 담낭암이 발생하는 것으로 알려져 있다. 초음파 소견에서는 3가지 양상을 보이며[40] 강력한 후방 음향 그림자를 보이는 고에코성 반월형 구조(hyperechoic semilunar structure), 음향 그림자를 동반하는 biconvex curvilinear echogenic structure 그리고 반향 그림자를 동반하는 irregular clumps of echoes이다[2]. 만성 염증에 의해 담낭벽에 calcium 침착이 나타날 수 있으며 이중 punctual calcium을 가지는 경우에는 전암 병변으로 보여진다. Diffuse transmural calcification은 암 발생 위험성이 높지 않다. 이전의 연구들은 12-61%의 높은 암 발생률로 인해 모든 경우에서 예방적 담낭절제술을 시행하였으나 최근에는 담낭벽에 partial calcification, stippled or multiple punctuate calcifications을 보이는 경우에만 예방적 담낭절제술을 시행하며[2] broad continuous band of calcification의 경우에는 담낭암 발생률이 그다지 높지 않아 예방적 담낭절제술을 시행하고 있지 않다[41].

6) 비만

과체중과 비만은 각기 14%, 56%의 상대적 담낭암 발생률을 보이는데 이는 특히 여성에서 뚜렷하며 남성에서는 큰 차이는 보이고 있지 않다. 암 발생률이 높아지는 이유로 대사증후군과의 관련성을 제시하고 있으며 비만인 성인에서 circulating insulin, insulin like growth factor, adipokines, inflammatory factors, proinflammatory prokine 등이 높으며 이런 mediator들이 암 발생에 관여할 것으로 여겨진다. 더욱이 비만과 대사증후군은 담석의 위험요소기도 하는데 담석은 또한 간접적으로 담낭암의 위험성을 높인다. 또한 여성 호르몬이 간의 담즙분비와 담낭 기능에 이상을 일으킬 수 있다. Estrogen은 콜레스테롤 분비를 증가시키고 담즙산 분비를 감소시키며 progestin은 담즙산 감소와 담낭기능 이상을 통해 담즙 저류(stasis)를 일으킨다[42].

지방 조직에서 분비하는 leptin과 adiponectin이 암 발생과 관련이 있으며 adipose tissue에서 남성과 폐경기 이후 여성에서 gonadal and adrenal androgen을 이용하여 estrogen를 만들어낼 수 있고 이런 성호르몬이 암 발생과 관련성이 제시되고 있다[43].

7) 만성 염증

8) 유전 및 인종적 요인

스웨덴에서 1세대 이민자들을 대상으로 한 연구에서 인도와 칠레에서 온 여자 환자들에서 담낭암의 빈도가 높았고 북유럽에서 온 여자 환자들은 오히려 낮은 빈도를 보였다. 이를 통해 인종적인 요인이 환경적인 요인보다 더 중요하다는 것을 보고하였다[46]. 담낭암의 가족력이 있을 경우 일반 대중에 비해 암 발생률이 57배 높은 것으로 알려져 있고[12] 소수이기는 하지만 Gardner syndrome, neurofibromatosis type I, 그리고 hereditary non-polyposis colon cancer와 같은 유전적 질환과 동반되어 있고 담낭암 발생 초기 유전적 변화로 p53 mutation, cyclooxygenase type 2 overexpression, mitochondrial DNA mutation, abnormalities hyper-methylation of promoters of various tumor suppressor genes 등이 제시되고 있다[47].

9) 나이

나이는 중요한 담낭암의 위험인자이며 일반적으로 담낭암 발생의 중간 나이는 67세 정도이다. 연령대별로 보면 20세에서 49세 사이는 인구 십만 명당 0.16의 발생률을 보이는데 나이가 들수록 이 발생률은 증가하여 50-64세 사이는 1.47, 65-74세 사이는 4.91, 75세 이상에서는 8.69를 보이며 사망률도 각기 0.08, 0.77, 2.68, 5.05를 보인다[7].

10) 여성과 출산경력(parity)

여성에서 초경이 빠르거나 혹은 첫 임신을 빨리 하였을 때, 다산 그리고 늦은 나이까지 임신을 하게 될 경우 담낭암의 위험성이 높아지며 이는 여성 호르몬의 지속적인 상승과 관련이 있다. 반면 경구 피임약(exogenous estrogen and progesterone)은 담낭암 발생을 높이지 않는 것으로 알려져 있다[3,12].

11) 화학물질

미국 캘리포니아에서 1,808명의 담관 및 담낭암 환자들을 분석한 결과, 담낭암이 자동차공장(rubber automobile), 목재 가구 제작소(wood furnishing) 그리고 금속 제조(metal fabricating)에 종사하는 사람들에서 높은 빈도를 보였다고 보고하고 있다. 오하이주 Akron에서 시행한 연구를 보면 담관계암 환자의 27.6%가 4곳의 대형 고무 관련 제조공장의 직원들이어서 화학물질과 담낭암과의 연관성을 제시하고 있다[10].

12) 생활습관(lifestyle)

음식과 담낭암 발생은 아직 불분명하고[19] 과일 섭취가 담관계 암 예방에 효과가 있다는 보고들이 있었으나 최근의 일본 연구에서는 관련성이 없다고 보고하고 있다[48]. 흡연과 담낭암의 연관성이 제시되고 있고 커피는 발암물질로 작용할 수 있을 것으로 생각되었으나, 최근 일본 연구에서는 정기적으로 커피를 마시는 사람들에게서 담낭암의 위험성이 줄어든다고 보고하고 있다[49].