고중성지방혈증은 급성 췌장염의 원인으로 인정받고 있으며 전체 급성 췌장염의 9% 정도가 고중성지방혈증에 의한 것으로 보고되었다. HTG-AP의 임상 증상은 다른 원인에 의한 급성 췌장염과 크게 다르지 않은 것으로 알려져 있고 중증도 (severity)가 더 심한지는 아직 확실하지 않다. 급성 췌장염환자에서 혈중 중성지방 수치가 1,000 mg/dL 이상으로 증가된 경우 HTG-AP 가능성이 매우 높고, 중성지방 수치가 500 mg/ dL 이상인 경우 HTG-AP를 의심해 볼 수 있다. 당뇨, 음주, 비만, 임신, 고지혈증의 과거력 및 가족력은 HTG-AP를 시사하는 임상 소견으로 알려져 있다. 기본적인 치료는 다른 췌장염과 크게 다르지 않고 이에 더해 insulin 및 plasmapheresis가 효과적이라고 보고되었으나 무작위 대조군 연구가 아직 없는 실정이다. 재발의 예방을 위해 생활습관 개선 및 fibrate 같은 지질 강하제의 투여가 필요하다.
Hypertriglyceridemia is a well-established cause of acute pancreatitis. The clinical presentation of hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis (HTG-AP) is generally not different from that of acute pancreatitis of any other etiology. There is concern about severity of HTG-AP, but data specifically comparing the severity of HTG-AP with that of acute pancreatitis caused by other etiologies are heterogeneous and scarce. Elevation of serum triglyceride levels to ≥ 1,000 mg/dL in a patient with acute pancreatitis provides strong support for HTG as the cause. Poorly controlled diabetes, obesity, alcoholism, pregnancy, and personal or family history of hyperlipidemia suggest HTG-AP. Initial supportive treatment of HTG-AP is not quite different from that of acute pancreatitis by other etiologies. In addition, insulin and plasmapheresis were effective in some studies. However, randomized controlled trials are needed to support these treatment methods. Lifestyle modifications and lipid lowering agents are required to prevent recurrences.
급성 췌장염은 췌장의 염증성 질환이며 대개 가볍게 지나가지만 심한 췌장염을 보이는 일부 환자에서는 사망률이 30%에 이른다[
전통적으로 HTG-AP는 혈중 중성지방 농도가 1,000 mg/dL (11.3 mmol/L) 이상일 때 발생하는 것으로 알려져 있으나[
현재까지 HTG-AP의 병태생리학적 기전은 불분명하며 동물실험을 통해 몇 가지 가설이 제시되었다. 가장 유력한 이론에 의하면 과다한 중성지방은 췌장에서 분비되는 lipase에 의해 가수분해되어 다량의 유리지방산(free fatty acid)을 생성하게 된다. 과다 생성된 유리지방산은 알부민의 결합능력을 초과하여 서로 뭉치게 되고 세정제(detergent)의 성질을 갖는 미셀구조(micellar structure)를 이루어 췌장 선방세포와 모세혈관에 손상을 주게 된다. 이에 따라 췌장에 허혈 상태가 유발되는데 이는 산성 환경을 조장하여 유리지방산의 독성을 강화하게 된다[
HTG-AP의 임상 증상은 다른 원인에 의한 급성 췌장염과 크게 다르지 않다[
한편 당뇨, 음주, 비만, 임신, 과거 췌장염 병력이나 고지혈증의 과거력 및 가족력은 HTG-AP를 시사하는 임상 소견으로 알려져 있다[
음주 또한 혈중 중성지방 수치를 높이는데 이는 중성지방 수치가 정상인 사람에서도 나타나는 현상이다. 소량의 음주가 중성지방 수치에 미치는 영향은 크지 않은데 비해, 만성적인 폭음은 의미 있는 고중성지방혈증을 유발한다. 알코올은 간에서 large VLDL particle의 생성을 촉진하고, VLDL remnant 및 chylomicron으로부터 중성지방의 추출을 증가시킨다. 아울러 lipoprotein lipase (LPL) 활성도를 감소시키고 지방조직에서 지질생성(lipogenesis) 및 포도당 산화(glucose oxidation)를 줄이는 것으로 알려져 있다[
에스트로젠은 간에서 VLDL 생성을 촉진하여 고중성지방혈증을 유발할 수 있다[
그 동안 HTG-AP가 다른 원인에 의한 급성 췌장염에 비해 중증도가 더 높다는 주장이 계속 제기되었고 이에 관련된 연구 결과가 발표되었으나 아직 확실한 결론에 이르지는 못하였다. 한 체계적 문헌고찰에서 34개의 HTG-AP 관련 논문을 분석하였고 이 가운데 19개의 논문에서 췌장염 중증도에 대한 평가가 있었는데, HTG-AP의 중증도를 다른 원인에 의한 췌장염의 중증도와 비교한 논문은 9개에 불과하다. 이 중에 3개의 연구에서는 원인에 따른 중증도의 차이를 보이지 않은 반면 6개의 연구에서는 HTG-AP가 다른 급성 췌장염에 비해 심한 중증도를 보인다고 보고하였다. 하지만 포함된 연구에서 중증도를 측정하는 기준이 제각각이었고 case series 및 case control study가 포함된 반면 randomized controlled clinical trial은 하나도 없는 등 현재까지의 연구 결과를 분석하는 것만으로는 결론은 이끌어 내기 어려운 것으로 평가되었다[
급성 췌장염 환자에서 혈중 중성지방 수치가 1,000 mg/dL 이상으로 증가된 경우 고중성지방혈증이 급성 췌장염의 원인일 가능성이 매우 높다. 그리고 중성지방 수치가 500 mg/dL 이상인 경우 HTG-AP를 의심해 볼 수 있는데 특히 급성 췌장염의 다른 원인이 불분명하거나 혈중 중성지방 측정이 지연된 경우 가능성이 더 높다[
혈중 중성지방 수치가 500 mg/dL를 넘는 경우 amylase 및 lipase 활성도 측정에 간섭을 일으켜 두 효소의 수치가 실제보다 낮게 측정될 수 있다[
다른 급성 췌장염과 마찬가지로 금식, 수액 공급, 통증 조절 등이 기본적인 치료법이 된다. 이에 더하여 insulin, heparin, plasmapheresis 등이 HTG-AP의 치료에 효과적이라고 보고되었다. 하지만 여러 연구 가운데 무작위 대조군 연구와 같은 강력한 근거는 없는 실정이다.
몇 가지 증례 보고에서 insulin 단독요법이 HTG-AP의 치료에 효과적임이 보고되었다[
심한 고중성지방혈증 치료시 insulin 피하주사는 흡수에 제한이 있을 수 있으므로 정맥주사로 투여하는 것이 더 효과적일 가능성이 있으며 시간당 0.1-0.3 U/kg로 연속 정맥주입을 시작하여 용량을 조절해 나가는 방법이 있다[
Heparin은 혈관 내피에서 LPL 분비를 촉진하며[
Plasmapheresis는 혈중 chylomicron 및 VLDL로부터 중성지방을 제거하고 췌장염을 유발하는 유리지방산의 생성을 막을 수 있다. 실제로 plasmapheresis의 효과를 보고한 논문을 보면 1회 시행시 혈중 중성지방 농도가 49-80% 감소되는 것으로 보고되었다[
Plasmapheresis는 고가의 치료이며 중심정맥관 삽입 및 일시적인 항응고제 투여가 필요하므로 균혈증이나 혈전증, 출혈의 위험성을 내포한다. 따라서 무조건적으로 시행하기보다는 상황에 맞게 적용할 필요가 있으며 표준 치료로 인정받기 위해서 무작위 임상 시험이 필요하다고 생각된다. 아울러 plasmapheresis의 시작 시점이나 어떤 항응고제를 투여할 것인지, 수액 보충(fluid replacement)을 위해 신선동결혈장과 알부민 중 어떤 것을 사용하는 것이 좋을지 등 구체적인 시행 방법에 대한 표준화도 필요하다[
HTG-AP의 재발을 막기 위해서는 다면적 접근이 필요하다. 체중 감소, 지방이나 단순당 섭취 제한, 금주와 같은 생활습관 개선(lifestyle modification), 당뇨병과 같은 위험인자의 조절, 고중성지방혈증을 유발할 수 있는 약물의 중단이 기본적인 조치가 된다[
지질 강하제(lipid lowering agent)도 도움이 되며 HTG-AP 환자에서 투여에 문제가 없다면 처방을 시작해야 한다[
Nicotinic acid (niacin)는 fibrate보다 효과가 약해 2차 치료제로 고려하여 볼 수 있으나 안면홍조, 소화기계 불편감, 간 독성 등 부작용에 의해 사용이 제한된다[
2013년에 급성 췌장염 병력이 있고 LPL 결핍 및 심각한 고중 성지방혈증을 동반한 환자에게 alipogenic tiparvovec (AAV1-LPLs477x) 유전자 치료 시행시 중성지방 수치 및 췌장염 감소에 효과가 있다는 소규모 연구 결과가 발표되었다[
혈중 중성지방 농도는 가급적 정상에 가깝게 낮추는 것이 바람직하다. 데이터베이스를 이용한 한 연구에서 평균 혈중 중성 지방을 500 mg/dL 미만으로 낮추지 못하는 경우 췌장염의 가능성이 유의하게 높음을 보고하였다(hazard ratio 1.79, 95% CI 1.47-2.18)[
앞에서 언급한 것처럼 HTG-AP는 임신 중 발생하는 췌장염의 절반 이상을 차지하며 한 기관의 발표에 따르면 15년간 6,790건의 임신 중 1건이 발생한 것으로 보고되었다[
국내에서도 임신 중 발생한 HTG-AP 증례가 보고되었고 KoreaMed에서 검색시 6건의 증례가 확인되었다[
고중성지방혈증은 급성 췌장염의 원인으로 인정받고 있으며 전체 급성 췌장염의 9% 정도가 고중성지방혈증에 의한 것으로 보고되었다. 따라서 급성 췌장염 환자를 진단하면 혈중 중성지방 수치를 항상 측정하여야 하며 정확한 진단을 위해 가능한 빠른 시점에 측정하는 것이 중요하다. 이를 통해 HTG-AP에 특화된 진료를 시행할 수 있다. 아울러 아직까지 HTG-AP 치료에 관한 무작위 대조군 임상 시험이 없는데 관련 연구가 이뤄져야 하며 현재 널리 인정받는 가이드라인이 없으므로 이를 해결하기 위한 국제적인 노력도 필요하다.
The author has no conflicts to disclose.
HTG-AP cases managed with plasmapheresis in Korea
Author | Gender | Age | Comorbidities | Alcohol | Serum TG level (mg/dL) | Severity |
Initiation of plasmapheresis |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Bae et al. [ |
Male | 36 | None | Yes | 7,720 | Moderate | 4th day |
Bae et al. [ |
Male | 35 | None | Yes | 3,355 | Moderate | 3rd day |
Lee et al. [ |
Female | 29 | Dyslipidemia, Pregnancy | No | 4,963 | Moderate | 3rd day |
The revised Atlanta classification (2013).
HTG-AP cases developed in pregnancy in Korea
Author | Age | Gestational age (weeks) | Comorbidities | Serum TG level (mg/dL) | Treatment | Outcome (gestational age, weeks) |
---|---|---|---|---|---|---|
Choi et al. [ |
31 | 32 | none | 2,295 | Supportive care | Preterm birth (33) |
Kang et al. [ |
36 | 14 | none | 5,960 | Insulin+glucose, omega 3, fenofibrate | Discharge without sequelae |
Kim et al. [ |
26 | 26 | Gestational diabetes | 3,200 | Insulin, heparin, lipid lowering agent after delivery | Emergent CS and preterm birth (26), perinatal death |
Lee et al. [ |
29 | 20 | Dyslipidemia | 4,963 | Insulin, heparin, plasmapheresis | Discharge without sequelae |
Chung et al. [ |
36 | 32 | Gestational diabetes | 1,996 | Insulin | Full term birth (CS, 38) |
Jeon et al. [ |
28 | 22 | none | 10,392 | Insulin | Intrauterine fetal and maternal death (22) |
CS, cesarean section; TG : triglyceride.