Association between COVID-19 and Acute Pancreatitis

Jun Seong Hwang; Sung Woo Ko

doi:10.15279/kpba.2025.30.3.106

요약

코로나바이러스병-19(coronavirus disease 2019, COVID-19)는 위장관 침범을 통해 급성 췌장염을 유발할 수 있으며 바이러스의 췌장 직접 침투 및 사이토카인 폭풍에 의한 간접 손상이 주요 기전으로 제시되고 있다. 기존 연구에 따르면 COVID-19 관련 췌장염은 중증도와 사망률이 더 높고 다른 원인이 명확하지 않은 경우가 많다. 그러나 아직 병태생리와 인과 관계에 대한 연구는 부족하며 향후에 COVID-19와 췌장염의 인과 관계 및 그 임상 양상을 밝히기 위해서는 다른 질환을 최대한 많이 배제하려고 하는 노력이 필요할 것으로 보인다.

Keywords: 췌장염, 역학, 코로나19, 합병증, 예후

Abstract

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has been linked to various gastrointestinal symptoms, including acute pancreatitis (AP). Emerging evidence suggests that severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 may directly and indirectly contribute to pancreatic injury. Additionally, COVID-19-induced systemic inflammation, including cytokine storms, exacerbates pancreatic injury. Clinical studies indicate that COVID-19-associated AP often presents with severe complications, including necrotizing pancreatitis, higher rates of intensive care unit admission, and increased mortality. However, the clinical characteristics and precise mechanisms remain unclear, partly due to the lack of standardized diagnostic criteria and insufficient research into alternative AP etiologies. Current evidence suggests that COVID-19 may increase the risk and severity of AP, particularly in the absence of traditional causes such as gallstones or alcohol use. Further studies should focus on differential diagnosis and mechanisms of pancreatic injury, contributing to improved recognition and management of AP in the context of the ongoing pandemic.

Keywords: Pancreatitis, Epidemiology, COVID-19, Complications, Prognosis

서 론

국내에서 급성 췌장염의 유병률은 10만 명당 19.4명으로 알려져 있다[1]. 급성 췌장염은 미국에서 소화기 질환으로 입원하게 되는 가장 흔한 원인이며 유병률은 10만 명당 약 40-50명 정도로 보고되었다[2]. 가장 흔한 원인은 알코올과 담석으로 전체 원인의 약 60-70% 정도를 차지하고 약 10%에서 Coxsackie B 바이러스나 Mycoplasma pneumoniae 같은 감염성 질환이 원인으로 보고되고 있다[3]. 2019년 3월, severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) 바이러스의 유행으로 국제보건기구(World Health Organization)는 대유행(pandemic)을 선언하였으며 2024년 9월까지 전세계적으로 약 7억 7천 명의 감염자와 7백만 명이 넘는 사망자가 발생하였다[4]. 코로나바이러스병-19(coronavirus disease 2019, COVID-19)는 호흡기 기관을 주로 침범하여 발열, 기침, 호흡 곤란 등의 증상을 유발한다. 하지만 호흡기 계통 외에도 심장혈관계, 소화기계, 신경계 등을 침범할 할 수 있고 소화기 기관을 침범할 경우 오심, 구토, 설사 등의 증상이 나타난다. 특히 COVID-19 감염 환자에서 급성 췌장염이 발생하는 증례가 보고되고 있는데 SARS-CoV-2 바이러스와 췌장염 발생관의 역학 관계나 COVID-19 감염 환자에서 발생하는 급성 췌장염의 중증도, 예후 등에 대해서는 연구마다 다른 결과를 보고하였다. 2020년 1월 20일 대한민국 첫 환자가 발생한 시점부터 이후 약 2년 7개월 동안 국내외에서 COVID-19 감염 사례가 급증하여 본 종설에서는 COVID-19 와 급성 췌장염의 관계에 대한 최신 지견을 간략히 소개하고자 한다.

본 론

1. COVID-19에서 급성 췌장염의 발병 기전

1) SARS-CoV-2 바이러스의 췌장으로 직접적인 침범

SARS-CoV-2는 바이러스 표면의 S단백과 인간 상피세포에 존재하는 angiotensin converting enzyme-2 (ACE2) 단백이 결합하여 체내로 침투하게 된다[5]. 상피세포의 ACE2 단백은 주로 폐에 분포하기 때문에 SARS-CoV-2는 호흡기 감염이 주된 증상으로 나타난다. 그러나 위장관 상피세포에도 ACE2 단백이 존재하기 때문에 이곳으로 바이러스가 침투하여 오심, 구토, 설사 등 소화기 증상을 일으키게 된다[6]. 췌장에는 ACE2 단백과 더불어 같이 발현되는 transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) 단백이 있는데 바이러스 표면의 S 단백을 분해하여 상피세포와 융합, 체내로 침투하는 역할을 하는 것으로 추정된다[5]. ACE2 단백은 내피세포(endothelial cell), 관세포(ductal cell), 내분비세포(endocrine cell)에 분포하고 TMPRSS2S는 베타세포(beta cell)에 분포하는 것으로 알려져 있다. COVID-19로 사망한 환자의 췌장을 검사한 결과 관세포와 내분비세포의 일부에서 SARS-CoV-2가 검출되어 바이러스가 직접 췌장을 침투할 수 있다는 것이 확인되었다[7]. 또한 췌장의 SARS-CoV-2 감염은 췌장염을 일으키는 매개 물질인 C-C-C motif chemokine ligand 12, nuclear factor kappa β subunit 1의 생성을 촉진한다[8]. 따라서 이러한 기전을 종합하였을 때 바이러스가 직접 췌장을 감염시키는 것이 췌장염을 일으키는 기전으로 추정된다. 그러나 바이러스가 췌장으로 침투하는 경로가 혈행(bloodstream)인지, 위장관 경로인지 대해서는 아직 알려져 있지 않다.

2) SARS-CoV-2로 유발된 사이토카인 폭풍에 의한 췌장 손상

바이러스가 췌장염을 일으키는 기전은 위에서 설명한 췌장의 직접적인 침투 외에도 전신적 염증 반응 증후군(systematic inflammatory response syndrome)에 의한 간접적인 손상이 췌장염을 일으킬 수 있다. 중증의 COVID-19에 동반되는 급성 호흡 부전이나 다발성 장기 손상은 숙주의 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이 중요하게 관여하는 것으로 알려져 있다[9]. COVID-19 환자에서 췌장염과 관련된 염증성 매개 물질인 interleukin(IL)-1β, IL-6, IL-10, interferon-γ, monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), tumor necrosis factor-α (TNF-α) 등이 혈청 농도가 정상인에 비해 유의미하게 상승되어 있다는 보고가 있다[10]. 또한 Huang et al. [6]은 COVID-19로 기계환기가 필요한 환자에서 MCP-1과 TNF-α의 혈청 농도가 기계환기가 필요하지 않았던 환자보다 유의미하게 상승되어 있음을 보고하였다. 또한 COVID-19가 경증인 경우보다 중증일 때 췌장염 발생 빈도가 높다는 연구 결과 역시 바이러스에 의해 유발된 사이토카인 폭풍이 췌장염을 유발한다는 것을 반영한다[11]. 반면에 췌장염으로 인해 증가된 혈중 지방분해효소가 지방분해를 촉진하고 그 결과 증가된 혈중 불포화지방산이 미토콘드리아 손상을 유발하여 염증성 매개 물질 분비를 촉진, 중증 COVID-19를 유발한다는 가설도 있다[12]. 또한 Bulthuis et al. [13]이 2020년 네덜란드 2개 대학병원에 입원한 433명의 COVD-19 환자를 분석한 결과 바이러스가 췌장염의 원인으로 추정되었던 환자는 1.2% (5명)에 불과하다고 보고하였다. 따라서 급성 췌장염이 COVID-19의 원인인지 결과인지 아니면 모두 상호 영향을 주고받는 것인지는 향후 연구가 필요하다.

2. COVID-19와 급성 췌장염에 대한 환자 대조군 연구

2020년 Bulthuis et al. [13]이 네덜란드에서 433명의 COVID-19 환자를 전향적, 코호트 연구로 분석한 결과 8명의 환자가 revised Atlanta classification에 따라 췌장염으로 확인되었다. 그중 3명은 다른 원인(담석성 췌장염 2명, 내시경역행성담췌관조영술 후 췌장염 1명)이 확인되어 COVID-19가 췌장염의 원인일 것으로 추정되는 환자는 5명이었다. 5명 환자 나이의 중앙값은 60세(범위, 47-71세)이었으며 4명이 남자였다. 5명 모두 영상 검사에서 괴사성 변화는 보이지 않았으며 말초 기관 손상이 동반되긴 하였으나 췌장염보다는 COVID-19가 그 원인인 것으로 추정되었다. Vatansev et al. [14]은 2020년 튀르키예 1개 대학병원에서 COVID-19에 감염된 150명의 환자를 분석하였는데 그중 29명이 급성 췌장염을 동반하였으며 19명은 경증, 10명은 중등도였다. 급성 췌장염은 복통, 혈청 아밀라제와 지방분해효소 수치의 상승(기준은 명시하지 않았음), 조영증강 복부 전산화단층촬영 소견으로 정의하였다. 알콜, 담석, 고칼슘혈증, 고중성지방혈증, 만성 췌장염은 원인에서 모두 배제하였다. 췌장염 동반 환자에서 사망률은 28% (8/29)였고 원인은 호흡 부전 및 다발성 장기 부전이었다. Akarsu et al. [11]은 2020년 튀르키예 1개 대학병원에서 COVID-19에 감염된 316명의 환자를 전향적으로 추적하였고 40명에서 췌장염이 발생하였다. 이 연구에서는 췌장염의 원인에 대해서는 분석하지 않았다. 폐렴의 중증도가 상승할수록 췌장염이 발생하는 비율이 유의하게 상승하였으며 췌장염이 동반된 환자의 사망률이 그렇지 않은 환자의 사망률보다 유의하게 높았다(32.5% vs. 7.97%; p<0.0001). Kumar et al. [15]은 COVID-19 환자에서 급성 췌장염 발생 시기에 따른 예후를 분석하였다. 985명의 COVID-19 환자 중 17명에서 급성 췌장염이 발생하였는데 COVID-19 진단 당시에 급성 췌장염을 동반한 환자는 8명이었고 나머지 9명은 COVID-19 치료 도중 급성 췌장염이 발생하였다. 사망률은 급성 췌장염이 나중에 발생한 환자에서 더 높았다(33.3% vs. 12.5%). Pandana-boyana et al. [16]은 9개 나라 다기관, 전향적 연구로 급성 췌장염 환자에서 COVID-19 발생률 및 그 임상적 특징을 보고하였다. 1,777명의 췌장염 환자에서 149명(8.3%)이 COVID-19 진단을 받았다. COVID-19를 동반한 급성 췌장염 환자는 그렇지 않은 급성 췌장염 환자에 비하여 중환자실 입원율(오즈비, 5.21; p<0.0001), 국소 합병증 발생률(오즈비, 2.91; p<0.0001), 장기 부전(오즈비, 7.32; p<0.0001), 30일 사망률(오즈비, 6.56; p<0.0001)이 모두 높았다. 하지만 이 연구에서는 급성 췌장염의 진단 기준을 명확하게 제시하지 않았고 COVID-19 유행 초기에는 COVID-19 진단을 증상 및 영상 검사에 의해서만 시행한 한계가 있다. Miró et al. [17]은 스페인 62개의 기관을 대상으로 환자-대조군 연구를 시행하였고 74,814명의 COVID-19 환자에서 54명(0.072%)의 환자가 급성 췌장염이 발생하였다(COVID-acute pancreatitis [AP]). 그리고 대조군으로 COVID-19 양성이고 급성 췌장염은 없는 환자(COVID-non-AP), COVID-19 음성이고 급성 췌장염이 동반된 환자(non-COVID-AP)를 각각 162명씩 무작위 추출하였다. COVID-AP 환자의 사망률(나이 및 성별 보정)은 non-COVID-AP보다 높았으나(오즈비, 2.46; 95% 신뢰구간, 1.35-4.48), COVID-non-AP와는 차이가 없었다(오즈비, 1.12; 95% 신뢰구간, 0.45-2.45). 즉 COVID-19가 급성 췌장염 환자의 예후에도 영향을 미친다는 것을 시사한다.

3. 국내 보고 현황

COVID-19 감염과 급성 췌장염에 대한 국내 보고는 많지 않다. Jin et al. [18]은 COVID-19에 감염된 8세 소아의 단독 급성 췌장염 1예를 보고하였다. 환아는 COVID-19 진단 2일 후 복통으로 시행한 검사에서 혈청 녹말분해효소가 1,054 U/L, 지방분해효소가 1,860 U/L로 상승하여 복부컴퓨터단층촬영검사를 하였고 급성 간질성 췌장염으로 진단되었다. 수액 요법 등 보존적 치료만으로 증상 소실이 되었으며 제5병일에 퇴원하였다. 이 증례에서는 다른 감염을 배제하기 위해 혈액, 소변, 대변 배양 검사뿐 아니라 거대세포 바이러스, 엡스타인-바 바이러스 검사까지 모두 시행하였고 모두 음성임을 확인하였다. Kang et al. [19]은 단일기관에서 2020년 1월부터 2022년 4월까지 단일기관에서 집중 치료실 치료를 받은 4,133명의 환자를 대상으로 COVID-19 감염과 급성 췌장염 발생에 대해 보고하였다. COVID-19 감염 환자 389명 중 31명에서 급성 췌장염이 발생하였고 COVID-19 비감염 환자 3,744명 중 급성 55명에서 급성 췌장염이 발생하였다. COVID-19 감염 환자가 비감염 환자에 비해 급성 췌장염에 이환될 오즈가 유의하게 높았다(오즈비, 5.42; 95% 신뢰구간, 2.35-6.58; p<0.01). 그러나 재원 기간, 기계환기 비율, 지속적 신대체요법 비율, 원내 사망률은 COVID-19 감염을 동반한 급성 췌장염 환자와 COVID-19 감염을 동반하지 않은 환자와 유의한 차이는 없었다.

4. 체계적 고찰 및 메타 분석

COVID-19가 비교적 최근에 발생한 질환이며 여기서 발생하는 췌장염 또한 그 빈도가 높지 않아 현재까지 주로 증례 혹은 증례 시리즈 형식으로 보고가 되었다. 따라서 COVID-19에서 급성 췌장염의 임상 양상을 아직 자세하게 분석하기에는 한계가 있으나 최근 Zhu et al. [20]이 여기에 대한 체계적 고찰 및 메타분석을 보고하여 간략히 소개하고자 한다. 저자들은 2019년에서 2022년 사이에 COVID-19에 감염된 급성 췌장염 환자와 감염되지 않은 급성 췌장염 환자 총 3,160명을 포함한 9개 연구[11,16,17,21-26]에 대해서 메타 분석을 실시하였다. 9개 연구를 분석한 결과 COVID-19에 감염되지 않는 췌장염 환자보다 감염된 췌장염 환자에서 사망률이 유의하게 높았다(오즈비, 3.95; 95% 신뢰구간, 2.87-5.43; p<0.001). 5개 연구[11,16,17,25,26]를 분석한 결과 COVID-19에 감염된 췌장염 환자는 중환자실 입원율이 유의하게 높았으며(오즈비, 3.74; 95% 신뢰구간, 2.26-6.20; p<0.001), 4개 연구[11,21,24,26]를 분석한 결과 기계환기 비율이 유의하게 높았다(오즈비, 4.84; 95% 신뢰구간, 2.14-10.96; p<0.001). 이질성이 높은 Samanta et al. [26]의 연구를 제외하였을 때 중환자실 입원율 및 기계환기 비율의 오즈비는 각각 4.66 (95% 신뢰구간, 3.07-7.08; p<0.001), 6.65 (95% 신뢰구간, 3.88-11.39; p<0.001)로 상승하였다.

이 연구에서 중증 췌장염은 bedside index of severe acute pancreatitis 점수 3점 이상으로 정의하였는데 4개 연구[17,21,24,25]에서 COVID-19에 감염되지 않는 췌장염 환자보다 감염된 췌장염 중증 췌장염에 이환될 오즈가 유의하게 높았다(오즈비, 2.71; 95% 신뢰구간, 1.04-7.04; p=0.042). 이질성이 높은 Inamdar et al. [24]의 연구를 제외하였을 때 오즈비는 더 상승하였다(오즈비, 3.83; 95% 신뢰구간, 1.94-7.57; p<0.001). 또한 4개 연구[16,21,24,25]에서 COVID-19에 감염된 췌장염 환자에서 괴사성 췌장염으로 이환될 오즈가 유의하게 높았으며(오즈비, 1.88; 95% 신뢰구간, 1.28-2.76; p=0.001), 5개 연구[17,21,22,24,25]에서 췌장염의 원인이 불명확할 오즈 역시 높았다(오즈비, 4.75; 95% 신뢰구간, 1.80-12.56; p=0.002). 입원기간을 평가한 4개 연구[11,16,21,24]에서 COVID-19에 감염되지 않는 췌장염 환자보다 감염된 환자에서 입원 기간이 유의하게 길었다(weighted mean difference, 5.10; 95% 신뢰구간, 2.79-7.41; p<0.001).

결 론

SARS-CoV-2 바이러스가 췌장염의 위험을 증가시키는지에 대한 논란은 아직 있지만 여러 가지 기초 연구에서 췌장에 직접, 간접적으로 영향을 준다는 사실이 밝혀지고 있다. 또한 COVID-19가 췌장염 발생에 기여한다는 임상적 근거를 정리하면 다음과 같다[27]. 첫째, COVID-19 환자에서 췌장염이 발생하였을 때 췌장염의 원인이 불명확한 비율이 더 높은 경우가 많다. 둘째, COVID-19로 사망한 환자를 부검하였을 때 췌장에서 SARS-CoV-2 바이러스가 직접 검출되는 것이 보고되었다. 또한 COVID-19에 감염된 환자에서 췌장염이 발생하였을 때 그 임상 양상이 중증인 경우가 많다. 하지만 현재까지 증례 보고에서 췌장염의 원인을 COVID-19로 추정하는 것은 다른 원인(알코올, 담석, 고중성지방혈증 등)을 배제하는 방식으로 이루어져 왔다. 일부 증례 보고에서는 흔하지 않은 원인(고칼슘혈증, 감염성 질환 등)에 대해서는 조사를 하지 않았다. 따라서 향후에 COVID-19와 췌장염의 인과 관계 및 그 임상 양상을 밝히기 위해서는 다른 질환을 최대한 많이 배제하려고 하는 노력이 필요할 것으로 보인다. SARS-CoV-2 바이러스가 급성 췌장염의 가능한 원인으로 추정되고 있으나 COVID-19 환자에서 췌장염을 발생시키는 위험인자는 무엇인지, 췌장으로 침투하는 경로는 무엇인지, 그리고 어떤 환자들이 중증 췌장염으로 이행하는지에 대한 것은 아직 밝혀지지 않았다. COVID-19 환자가 다시 급증하는 현 시기에 급성 췌장염 발생에 대한 가능성을 인지하고 췌장염 발생 시 그 원인 감별에 대한 세심한 노력이 필요할 것으로 보인다.

COVID-19와 급성 췌장염과의 관계