담도암의 새로운 고식적 항암치료
Novel Palliative Chemotherapy for Cholangiocarcinoma
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Abstract
담도암(cholangiocarcinoma)은 답즙이 배출되는 경로인 간내 혹은 간외 담관의 상피세포에서 발생하는 악성종양을 통칭한다. 전신화학요법은 수술이 불가능한 진행성 담도암의 치료에서 매우 중요하다. 젬시타빈(gemcitabine)과 시스플라틴(cisplatin)의 병합요법(GP병합요법)을 현재 담도암의 1차 항암치료로 우선적으로 사용하고 있다. 본고에서는 표적항암제 이외의 진행성 담도암의 고식적 항암치료를 1차와 2차 항암치료, 면역항암제 순으로 나누고, 최신 지견 중심으로 정리하였다.
Trans Abstract
The term cholangiocarcinoma (CC) refers to all tumors arising from bile duct epithelium. CCs are characterized by their rarity, difficulty in diagnosis, and overall poor prognosis. This leads to a paucity of data from which to define the natural history and optimal treatment regimens. Currently, surgical resection remains the only potentially curative treatment, but many patients develop recurrence. In addition, a limited number of patients can be candidates for curative resection at diagnosis. Therefore, chemotherapy is inevitable choice for the treatment of advanced CC. Gemcitabine plus cisplatin (GP) is considered a standard option for advanced biliary cancer. A randomized phase III trial (ABC-02 trial) showed the superiority of gemcitabine plus cisplatin over gemcitabine alone. Treatment with nab-paclitaxel plus gemcitabine-cisplatin prolonged median progression-free survival and overall survival vs. those reported for historical controls treated with gemcitabine-cisplatin alone in a phase II study of 60 patients with locally advanced unresectable or metastatic biliary tract cancer. Recent data of the ABC-06 trial has provided slight evidence for the use of second-line chemotherapy after progression on cisplatin plus gemcitabine combination. Other active regimens, that could be considered in patients who include have disease progression while receiving GP and who retain an adequate performance status, includes capecitabine plus cisplatin, liposomal irinotecan plus leucovorin-modulated fluorouracil and a fluoropyrimidine alone. We herein review recent published data regarding the use of palliative chemotherapies in CC patients, with a particular focus on novel cytotoxic agents.
서 론
담도암(cholangiocarcinoma)은 답즙이 배출되는 경로인 간내 혹은 간외 담관의 상피세포에서 발생하는 악성종양을 통칭한다. 2020년에 발표된 한국중앙암등록본부 자료에 의하면 담낭암을 포함한 담관암은 7,179건이 발생하여 전체 암 발생의 9위를 차지하고 있다. 전신화학요법은 수술이 불가능한 진행성 담도암의 치료에서 매우 중요하며, 적용이 증가하고 있다. 절제가 불가능한 진행성 담도암에서 전신항암요법이 효과적인 담도배액을 포함한 최적의 보존적 치료(best supportive care)에 비해 생존 기간을 연장하는 효과가 있다는 것은 2개의 무작위 대조 연구에 근거를 두고 있다. 90명의 진행성 췌장암과 37명의 담도암 환자를 대상으로 1차 치료로 5-fluorouracil (5-FU) 투여와 최적의 보존적 치료를 비교한 연구에서 5-FU 치료군의 중앙 생존 기간이 6개월로 보존적 치료군의 2.5개월에 비해 우월하였다[1]. Gemcitabine과 cisplatin (GP) 병합요법 실패 후 2차 요법으로 5-FU, leucovorin (LV), and oxaliplatin (FOLFOX) 항암치료를 한 ABC-06 연구에서 적극적인 증상 조절(active symptom control, ASC)과 비교하여 생존 기간 연장을 보고하였다(중간 생존 기간 6.2 개월 대 5.3개월) [2].
현재 GP 병합요법이 gemcitabine 단독요법에 비해 효과적이라는 3상 연구 결과[3]를 근거로 GP 병합요법을 진행성 담도암의 1차 항암치료로 우선적으로 사용하고 있으나 생존기간 연장 효과는 만족할 만한 수준에 이르지 못하고 있다. 이를 극복하기 위해 진행되고 있는 대부분의 임상 연구들에서 간내담도암과 간외담도암 및 담낭암, 바터팽대부암이 다른 비율로 혼재되어 있다. 이 종양들은 유사한 위치에서 발생하지만, 독특한 자연 경과 및 화학 요법에 대한 반응을 나타낸다. 213명의 진행성 담관암 환자를 대상으로 한 국내 연구를 살펴보면 간내담도암, 전이성 질환, 간전이, ECOG performance state 그리고 혈청 알칼라인포스파타제 상승이 다변량 분석에서 의미 있는 예후인자였다[4]. 따라서 담도암의 임상 연구의 결과를 해석할 때 이러한 변수들을 고려해야 한다.
최근 DNA 시퀀싱 기술의 발달로 isocitrate dehydrogenase(IDH) 1, IDH2, fibroblast growth factor receptor (FGFR) 2, erb-b2 receptor tyrosine kinase 2 변이 등을 담도암에서 확인하였고, 이러한 돌연변이의 빈도는 종양 발생 위치 즉 간내담도암, 간외담도암, 담낭암에 따라 다르다. 현재 IDH1 억제제[5]와 FGFR 억제제[6]가 각각 변이가 있는 담도암 환자에만 적용한 임상 연구들이 유망한 결과를 보고하였다. 본고에서는 표적항암제 이외의 진행성 담도암의 고식적 항암치료를 1차와 2차 항암치료, 면역항암제 순으로 나누고, 최신 지견 중심으로 정리하였다.
본 론
1. 1차 항암치료
담도암에서 진행된 세포독성 항암치료와 근거가 되는 임상 연구 단계를 Table 1에 정리하였다. GP 병합요법이 gemcitabine 단독요법에 비해 효과적이라는 연구 결과를 근거로 현재 GP 병합요법을 진행성 담관암의 1차 치료로 우선적으로 추천한다. 2010년 발표된 무작위대조 연구(ABC-02 trial) [3]에서 GP 병합요법군의 중앙 생존 기간과 중앙 무진행 생존 기간은 각각 11.7개월과 8.0개월로, gemcitabine 단독사용군의 8.1개월과 5.0개월과 비교하여 통계적으로 의미 있게 향상되었다.
Chemotherapy regimens and its clinical trials for advanced cholangiocarcinoma
GP 병합요법의 연구 결과는 분명히 담관암 항암치료에 있어서 의미 있는 진전이라 할 수 있으나 3개월의 생존 기간 연장이라는 효과는 여전히 만족스럽지 않다.
일본에서 진행된 3상 FUGA-BT 연구에서 gemcitabine과 S1(GS) 병합요법은 GP 항암치료와 비교하여 비열등성(non-inferiority)을 보고하였다[7]. GS 병합요법군의 중앙 생존 기간과 중앙 무진행 생존 기간은 각각 15.1개월과 6.8개월로, GP 병합요법군의 13.4개월과 5.8개월과 비교하여 비열등하게 나타났다(hazard ratio [HR] 0.95, 90% confidence interval [CI], 0.78-1.15, p=0.046). Gemcitabine과 capecitabine 병합요법도 여러 2상 연구들에서 25% 안팎의 비교적 높은 반응률을 보여 우수한 항암효과를 기대할 수 있다[8-12].
Gemcitabine과 oxaliplatin (GEMOX) 병합요법도 이전 다수의 후향적 연구와 2상 임상 연구에서 15-41%의 반응률과 8.8-15.4개월의 중앙 생존 기간을 보였으며[13-16], capecitabine과 oxaliplatin (CAPOX) 병합요법과 비교한 국내 비열등성 3상 임상 연구에서 중간 생존 기간은 10.4개월, 6개월 무진행 생존율은 45%였다[17]. CAPOX 병합요법군의 중간 생존 기간과 6개월 무진행 생존율은 각각 10.6개월과 47%로 차이가 없었고, 저자들은 CAPOX 항암요법은 GEMOX 항암요법에 비해 비열등한 것으로 결론지었다.
Gemcitabine과 nanoparticle albumin-bound paclitaxel(nab-paclitaxel) 병합요법은 진행성 또는 전이성 담도암 환자 74명을 대상으로 실시한 2상 임상시험에서 객관적 반응률 30%, 중앙 무진행 생존 기간 7.7개월, 중앙 생존 기간은 12.4개월로 우수한 반응을 보였다[18]. GP 항암요법과 nab-paclitaxel의 3제 항암요법 또한 뛰어난 항암효과를 보였다. 담도암 환자가 88%인 총 60명을 대상으로 한 2상 임상 연구에서 객관적 반응률 45%, 중앙 무진행 생존 기간 11.8개월, 중앙 생존 기간은 19.2개월로 보고하였다[19]. 그러나 3등급 이상의 부작용이 58%에서 발생하였고 9명(16%)은 부작용으로 인해 연구 동의를 철회하였다. 호중구감소증이 가장 흔한 3등급 이상의 부작용으로 전체 환자 19명(33%)에서 발생하였다. 178명을 분석한 국내 대규모 후향적 연구에서도 객관적 반응률 47.9%, 중앙 무진행 생존 기간 8.5개월(95% CI 6.9-10.1), 중앙 생존 기간은 14.6개월(95% CI 10.2-19.0)로 나타났다[20].
전신 상태가 좋지 않은 환자의 경우 capecitabine이나 gemcitabine 단독요법, 혹은 5-FU과 LV 병합요법을 1차 치료로 고려할 수 있다[21]. 5-FU 단독 혹은 복합항암요법에 대한 연구들은 0-34%의 반응률과 2-12개월의 중앙 생존 기간을 보고하였다. 5-FU을 정주하거나 LV을 병합한 연구들이 비교적 높은 반응률을 보고하였으나 생존 기간이 연장되는지 명확하지 않다[22-24].
Capecitabine은 경구 투여가 가능한 5-FU 전구체로서 5-FU 정주를 대신할 수 있다는 장점이 있다[25]. Cisplatin과의 병합한 연구들에서 17-41%의 반응률과 7.4-12.4개월의 중앙 생존 기간을 보고하였다[26-29]. 또다른 경구용제제인 S1과 cisplatin을 병합한 국내 연구[30]에서 51명의 담도암 환자를 대상으로 30%의 반응률과 8.7개월의 중앙 생존 기간을 보였으며, S1과 gemcitabine 병합요법에서는 반응률이 34.3%였고 중앙 생존 기간은 11.6개월로 나타났다[31].
2. 2차 항암치료
GP 병합요법에 실패한 환자에서 5-FU 기반 항암요법을 2차 치료로 사용하고 있으나 근거는 매우 부족하다. 321명 담관암 환자를 대상으로 후향적 분석을 시행한 국내 연구[32]에서 반응률은 3%에 불과하였으며, 중앙 무진행 생존 기간과 중앙 생존 기간은 각각 1.9개월(95% CI 1.6-2.2)과 6.5개월(95% CI 5.9-7.0)이었다. Cisplatin과의 병용요법을 사용한 경우 반응률이 향상되었으나(각각8%, 1%), 생존 기간의 차이는 없었다.
Oxaliplatin과 5-FU 단기 정주 및 LV (FOLFOX) 병용요법도 GP 병합요법 이후 2차 요법으로 사용되어 처음으로 시행된 무작위 3상 연구(ABC-06 trial)에서 6개월과 12개월째 생존율을 의미 있게 증가시켰다[2]. 총 162명의 환자 중 간내 담도암과 간외 담도암이 각각 44%와 22%를 차지하였다. 중앙 생존 기간은 FOLFOX과 ASC 병합치료군에서 6.2개월이었고 ASC군에서는 5.3개월을 보여주었다(adjusted HR 0.69 [95% CI 0.50-0.97], p=0.031). ASC군에서 6개월 생존율은 35.5%, 12개월 생존율이 11.4%인데 반해 FOLFOX과 ASC 병합치료군에서는 각각 50.6%, 25.9%로 높았다. FOLFOX과 ASC 병합치료군에서 중간 무진행 생존 기간은 4개월이었고, 객관적 반응률은 4명의 환자(5%)에서 나타났다.
5-FU, LV, irinotecan, and oxaliplatin (FOLFIRINOX) 항암요법을 GP 항암요법 진행 이후 2차 항암요법으로 사용한 2상 임상 연구에서는 30명의 담도계암 환자를 대상으로 객관적 반응률 10%, 중앙 무진행 생존 기간 6.2개월, 중앙 생존 기간은 10.7개월의 결과를 보였다[33]. 현재 국소진행성 절제불가능 또는 전이성 담도계암 환자에 대한 1차요법으로 FOLFIRINOX와 GP 항암치료의 효능을 비교하는 II/III상 임상시험이 진행 중이다[34].
최근 발표된 liposomal irinotecan (nal-IRI)와 5-FU/LV 병합요법에 대한 2b 임상 연구는 이전 GP 병합요법 이후 진행한 담도계암 환자 174명을 대상으로 5-FU/LV 항암요법과 비교하여 무진행 생존 기간과 생존 기간을 증가시켰다. Nal-IRI와 5-FU/LV 병합요법군의 중앙 무진행 생존 기간은 7.1개월(95% CI 3.6-8.8)로, 5-FU/LV 항암요법군의 1.4 개월(95% CI 1.2-1.5)에 비해 의미 있는 차이를 나타내었다(HR=0.56 [95% CI 0.39-0.81], p=0.0019). 중간 생존 기간은 각각 8.6개월과 5.5 개월이었다(HR=0.68 [95% CI 0.48-0.98], p=0.0349) [35].
3. 면역항암제
면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)를 사용한 면역요법은 유전자 불일치 복구 결핍(mismatch repair deficient, dMMR) 또는 고도-현미부수체 불안정성(microsatellite instability-high, MSI-H), programmed cell death ligand 1 (PD-L1)발현, 고도 종양 돌연변이 부담(tumor mutational burden-high) 등이 동반된 담도암 환자에게 유용할 수 있다. 22명 환자를 대상으로 한 KEYNOTE-158 임상 2상 연구에서 dMMR 동반된 진행성 담도암에 대한 효능은 객관적 반응률은 41%였고 이 중 2예에서 완전관해를 보였으며, 반응 유지 기간 중앙값은 4.1개월에서 24.9개월 이상이었다[36]. 하지만 이러한 높은 반응률에도 불구하고 dMMR/MSI-H 변이 빈도가 3% 이하로 낮아서 실제 진료현장에서의 사용에 어려움이 있다[37].
PD-L1 발현도 면역항암제 반응예측마커로 제시되고 있으나 아직 담도암에서의 임상적 의미는 명확하지 않다. KEYNOTE-028 및 158 연구의 데이터를 결합한 분석[38]과 국내 다기관 후향적 연구[39,40]에서 pembrolizumab 단독 요법은 PD-L1 발현과 상관없이 진행성 담도암에서 제한된 효과를 보였다. 그러나54명의 담도계암 환자를 대상으로 nivolumab을 사용한 2상 임상 연구에서는 PD-L1 발현이 무진행 생존 기간 연장과 관련성이 있었다(HR=0.23 [95% CI 0.10-0.51], p<0.001) [41].
Nivolumab과 ipilimumab 병용 면역치료에 대한 2상 임상 연구에서는 39명의 담도계암 환자가 포함되었으며 이 중 26명이 담도암이었다[42]. 객관 반응률은 23% (n=9)였으며, 반응은 간내 담도암 및 담낭암 환자에서만 주로 관찰되었다. 중앙 무진행 생존 기간은 2.9개월(95% CI 2.2-4.6개월), 중앙 생존 기간은 5.7개월(95% CI 2.7-11.9개월)이었다. 면역 관련 독성 사례는 환자의 49% (n=19)에서 보고되었으며, 15% (n=6)는 3등급 또는 4등급 부작용을 경험하였다.
PD-L1 억제제인 durvalumab 역시 1상 임상 연구를 통해 담도암에서의 효용성을 보여주었다. 해당 연구에서는 이전 치료력이 있는 진행성 담도암 환자를 대상으로 durvalumab 단독군(42명)과 CTLA-4억제제 tremelimumab병용요법(65명)을 비교하였다. 중앙 반응 기간은 각각 9.7개월, 8.5개월이었으며, 중앙 생존 기간은 각각 8.1개월과 10.1개월로 보고하였다[43].
최근 임상 연구에서 기존 표준 치료인 세포독성 항암제에 면역항암제를 추가 투여하여 높은 치료 반응률을 보고하였다. GP 항암요법과 durvalumab 병합요법에 대한 2상 임상 연구에서 반응률이 73.4 (95% CI 60.5-86.3)였고 중앙 무진행 생존 기간은 11.0개월(95% C.I. 7.0-15.0)로 나타났다[44]. 현재 3상 임상시험(NCT0387523)이 진행되고 있는 상태로 면역항암제와 세포독성 항암제의 병용요법의 역할을 기대한다.
결 론
현재 담도암에서 항암치료의 효과는 만족스럽지 않으나 1차 요법으로 GP 항암요법을 추천한다. GP 항암요법의 대안으로 GS, GEMOX, CAPOX 병합요법을 고려할 수 있으나 국내에서의 사용은 허가되어 있지 않다. 제한된 효과를 극복하기 위하여 GP 항암요법과 nab-paclitaxel의 병합요법을 1차 치료로 적극적으로 고려할 수 있으나 부작용에 대한 관리가 매우 중요하다. 전신 상태가 좋지 않은 환자의 경우 capecitabine이나 gemcitabine 단독요법, 5-FU과 LV 병합요법을 1차 항암치료로 고려할 수 있다. GP 병합요법에 실패한 환자에서 FOLOX 병용요법은 3상 임상 연구의 결과를 바탕으로 2차 치료로 우선적으로 추천한다. 면역관문억제제를 사용한 면역치료는 낮은 비용 대비 효과 등으로 인해 실제 임상에서 사용이 제한되고 있으나, 향후 2차 치료에서 중요한 역할을 할 것으로 기대한다. 최근 기존 표준 치료인 세포독성 항암제에 면역항암제를 추가하는 임상 연구들의 결과를 주목할 필요가 있다.
Notes
Conflict of Interest
The authors have no conflicts to disclose.