전환수술, 언제 의뢰할까? 내과 의사의 관점
When Should We Refer for Conversion Surgery in Pancreatic Cancer? The Gastroenterologist’s Perspective
Article information
Abstract
췌장암은 예후가 매우 불량한 악성종양으로, 진단 시 약 80%의 환자가 수술적 절제가 불가능한 상태로 발견된다. 그러나 최근 FOLFIRINOX와 gemcitabine+nab-paclitaxel (GnP) 등 효과적인 항암화학요법의 도입으로 초기에 절제불가능한 국소진행형 췌장암 환자 중 일부에서 전환수술이 가능하게 되었다. 최근 일본에서 발표된 대규모 연구결과에 따르면, 전환수술을 받은 환자들의 5년 생존율이 37.2%에 달하여 진행성 췌장암 환자에게 새로운 희망을 제시하고 있다. 그동안 여러 연구에서 전환수술을 의뢰할 수 있는 여러 조건을 제시하고 있지만, 아직까지 표준화는 되지 않았고 환자별로 개별적인 접근이 중요하다. 6개월 이상 충분한 항암화학치료 후 영상학적으로 수술이 가능하며, 종양표지자가 충분히 감소한 상태에서 다학제적 평가를 통해 환자가 수술이 가능하다고 판단되는 경우 진행하는 것이 가장 바람직하다. 수술 전 항암 화학요법은 GnP보다는 FOLFIRINOX가 좀 더 좋은 생존율을 보이는 것으로 알려져 있고, 수술 후에도 수술 전과 같은 요법으로 보조항암치료를 진행하는 것이 좋다고 알려져 있다. 현재 네덜란드에서 진행되고 있는 PREOPANC-4 연구 결과가 추후 발표되면 국소진행형 췌장암의 수술에 대한 중요한 표준지침이 될 것으로 기대된다.
Trans Abstract
Pancreatic cancer is a highly aggressive malignancy with a poor prognosis, with approximately 80% of patients presenting with unresectable disease at the time of diagnosis. However, with the recent introduction of effective chemotherapy regimens such as FOLFIRINOX and gemcitabine+nab-paclitaxel (GnP), conversion surgery has become feasible in selected patients with initially unresectable locally advanced pancreatic cancer. Recent large-scale studies from Japan have demonstrated that patients undergoing conversion surgery achieve a 5-year overall survival rate of 37.2%, offering new hope for patients with advanced pancreatic cancer. Although various studies have proposed multiple criteria for referral to conversion surgery, standardization has not yet been established, and individualized patient assessment remains important. The most appropriate approach is to proceed with conversion surgery after at least 6 months of adequate neoadjuvant chemotherapy when imaging demonstrates surgical resectability, tumor markers have sufficiently decreased, and multidisciplinary evaluation confirms the patient's fitness for surgery. Preoperative chemotherapy with FOLFIRINOX has been shown to provide superior survival outcomes compared to GnP, and maintaining the same chemotherapy regimen as adjuvant therapy following surgical resection is recommended. The anticipated results from the ongoing PREOPANC-4 study in the Netherlands are expected to provide important standardized guidelines for surgical management of locally advanced pancreatic cancer.
서 론
췌장암은 예후가 매우 불량한 악성종양으로, 진단 시 약 80%의 환자가 국소진행형(locally advanced) 또는 전이성 병변으로 인해 수술적 절제가 불가능한 상태로 발견된다. 국소진행형 췌장암은 원격 전이는 없으나, 종양이 췌장 주변의 주요 동맥(상장간막동맥, 복강동맥)을 180도 초과하여 감싸고 있거나, 주요 정맥(상장간막정맥, 문맥)을 완전히 폐색시켜 현재 기술적으로 절제 및 재건이 불가능한 상태로 정의된다[1]. 그러나 최근 FOLFIRINOX와 gemcitabine+nab-paclitaxel (GnP) 등 효과적인 항암화학요법의 도입으로 초기에 절제불가능한 국소진행형 췌장암 환자 중 일부에서 전환수술(conversion surgery)이 가능하게 되었다. 2025년 American Society of Clinical Oncology (ASCO)에서 발표된 일본 간담췌외과학회의 대규모 연구결과에 따르면, 전환수술을 받은 환자들의 5년 생존율이 37.2%에 달하여 진행성 췌장암 환자에게 새로운 희망을 제시하고 있다[2]. 최근 네덜란드에서는 국소진행형 췌장암 환자의 수술을 포함한 진료지침을 표준화하기 위한 대규모 연구가 개시되었다(PREOPANC-4) [3]. 본 원고에서는 내과의사 관점에서 언제 전환수술을 의뢰하는 것이 좋을지 관련 문헌 고찰과 함께 제시하고자 한다.
본 론
1. 전환수술의 정의
전환수술은 진단 당시 절제불가능했던 종양(주로 국소 진행형)이 전신 항암화학요법에 반응하여 근치적 절제가 가능한 상태로 줄어들어 시행하는 수술을 의미한다. 일부의 경우 소수의 전이병변에 대한 수술을 같이 시행하는 경우까지 포함할 수 있다[4]. 기본적으로 영상검사상 전이성 병변이 없어야 하고, 원발종양이 절제 가능 상태로 축소되며, 환자의 양호한 전신 상태가 뒷받침되어야 한다.
2. 전환수술 의뢰 시 내과의사 관점에서 고려사항
전환수술을 의뢰하는 내과의사의 관점에서 수술을 고려하는 경우는 대부분 항암화학치료의 반응이 좋은 경우이다. 따라서 이러한 경우 수술을 의뢰할 때 여러 고려사항이 생길 수밖에 없다. 첫째, 항암치료반응이 좋은데 항암화학치료를 중단하고 굳이 수술을 진행하는 것이 과연 생존에 유리한가? 둘째, 수술의 위험도, 합병증을 환자가 감당할 수 있을까? 셋째, 수술 전후 적절한 항암제 및 치료기간 등에 대한 고민이 필요하다.
3. 수술이 꼭 필요한가?
먼저 앞서 언급한 일본의 연구결과를 보면, 최초 국소진행형 췌장암으로 진단된 환자 중 전환수술까지 시행한 환자 465명의 중위생존기간은 43.8개월이고 5년 생존율은 37.2%였다[2]. 한편, 최근 발표된 국소진행형 췌장암에 대한 치료성적을 보면, 초치료 FOLFIRINOX의 경우 중위생존기간이 17.1개월, GnP 12.5개월, gemcitabine 단독치료는 9.4개월이었다. 이를 수술을 시행하지 않은 군과 수술을 시행한 군으로 나누어 분석을 해보면, 수술을 하지 않은 경우 FOLFIRINOX 15.7개월, GnP 11.8개월이지만, 수술을 시행한 경우 FOLFIRINOX 33.4개월, GnP 27.9개월로 매우 큰 생존율 차이를 보였다[5]. 물론 대부분의 분석에 포함된 연구가 후향적 연구이므로 해석에 주의가 필요하고, 항암치료반응이 좋은 경우에만 전환수술을 시행한다는 점을 고려하여도, 수술하지 못하는 경우에 비해 수술하는 경우 생존율의 향상이 매우 크기 때문에 분명히 수술의 효과는 크다고 추정할 수 있다. 한편 다른 메타분석 연구에서는 전환수술의 생존율에 대한 hazard ratio (HR)는 0.55 (95% confidence interval [CI] 0.45-0.66)였고, 다변량분석에서 생존율 향상에 가장 영향을 크게 미치는 인자는 완전절제(R0 resection, HR 0.186, 95% CI 0.076-0.456, p<0.001)였다[6]. 따라서 첫번째 고려사항에 대한 대답은 국소진행형 췌장암에서 항암화학치료의 반응이 좋다면 가능하면 수술을 고려하되, 완전절제를 목표로 대상자를 잘 선정해야 한다는 것이다.
4. 수술은 위험하지 않은가?
당연히 수술을 고려하는 경우 환자가 수술에 적합한 상태인지 먼저 평가가 필요하며, 적합하다고 판단되는 경우에만 수술을 시행하게 된다. 앞서 언급한 메타분석에서 이렇게 수술을 시행한 환자들의 단기 사망률은 2.1%, 합병증 (morbidity)은 48.3% (췌장누공 17.9%)로 보고하였는데[6], 일반적인 췌장암 수술 결과와 큰 차이를 보이지 않는다[7,8]. 대부분 후향적 연구결과를 분석한 결과이므로 해석에 주의가 필요하지만, 결국 잘 선정된 환자들의 전환수술의 위험도나 합병증 발생률은 일반적인 췌장암 수술보다 높지 않다. 일반적으로 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1에 해당하고, 당뇨 등 동반질환의 조절이 잘 이루어지는 상태, 그리고 prognostic nutritional index (10×Serum Albumin [g/dL]+0.005×Total Lymphocyte Count [/mm3]) >45 이상의 좋은 영양학적 상태가 수술에 적합한 상태로 권장된다[9].
5. 항암화학요법의 선택, 적절한 치료기간
서론에서 언급한 일본 연구에서 시행된 다변량분석 결과, FOLFIRINOX 요법이 GnP 요법보다 좋은 결과를 보이는 것으로 확인되었다. FOLFIRINOX군은 GnP군에 비해 유의하게 더 나은 전체생존율(65.0개월 vs. 36.5개월, p<0.01)과 무재발 생존율(19.3개월 vs. 12.4개월, p<0.01)을 보였다. 한 메타분석 연구에서도 FOLFIRINOX가 GnP에 비해 더 좋은 전체 생존율(HR 0.65, 95% CI 0.55-0.77, p<0.001)을 보였다. 수술검체 신경주위침범(perineural invasion)이 GnP군에서 좀 더 높아 생존율의 차이를 보였을 가능성이 있다고 제시하였다. 그러나 두 요법 간 절제율과 R0 절제율에는 유의한 차이가 없었다[10]. 한편 최근 발표된 국내 건강보험공단 자료를 분석한 연구에서 전환수술 후 보조항암화학요법의 시행은 생존율 향상에 중요한 독립적 예후인자로 확인되었다(HR 0.23, 95% CI 0.12-0.44, p<0.01). 특히 수술 전과 동일한 항암화학요법을 보조요법으로 사용하는 것이 생존율 개선에 도움이 된다고 보고되었다[11].
한편 적절한 치료기간에 대한 여러 연구에서 6개월 이상의 수술 전 치료기간이 생존율 개선에 도움이 된다고 알려져 있다[2,12]. 일본의 연구에서 6개월 이상의 수술 전 치료를 받은 환자군(n=350)은 6개월 이하 치료군(n=115)에 비해 유의하게 우수한 전체생존율(50.4개월 vs. 29.7개월, p<0.001)과 무재발생존율(15.6개월 vs. 9.1개월, p<0.001)을 보였다[2]. 그리고 국내연구에서도 8개월 이상의 수술 전 치료기간이 생존율 향상에 유의한 인자(HR 0.51, 95% CI 0.33-0.79)로 확인 되었다[11]. 따라서 항암화학치료에 대한 초기 치료반응이 매우 좋더라도 바로 수술을 진행하기 보다는 6개월 이상 충분히 치료 후 수술을 고려하는 것이 좋겠다.
6. 전환수술 고려 기준 및 예후인자
네덜란드의 대규모 PREOPANC-4 연구 프로토콜에서 전환수술을 고려할 수 있는 기준을 다음과 같이 명확하게 제시하고 있다. 영상학적으로 더 진행하지 않고 수술이 가능한 상태로 종양이 줄어들고, CA19-9가 30% 이상 줄어들었으며(CA19-9가 정상인 경우에는 양전자방출단층촬영에서 반응을 보이는 경우), 환자가 수술이 가능한 컨디션일 때로 명확하게 정하고 있다[3]. 현재 네덜란드의 췌장암 그룹에서는 이러한 기준을 가지고 전향적으로 국소진행형 췌장암 환자들을 수술을 진행한 후 장기간 추적관찰하고 예후를 확인하는 대규모 연구를 진행하고 있다. 한편 carcinoembryonic antigen (CEA)의 경우, 수술 후에도 CA19-9가 높은 환자군에서 정상 CEA 수치를 보이는 경우 더 나은 예후를 보인다고 보고되었다[13]. 수술 후 병리학적 평가에 따른 College of American Pathologist (CAP) score 3의 경우 나쁜 예후를[14], Evans grade III/IV의 경우 좋은 예후를 보인다고 알려져 있다[2].
결 론
전이성췌장암의 치료는 여전히 지속적인 항암화학요법이 치료의 근간이 되지만, 국소진행형 췌장암의 경우 잠재적인 수술이 가능한 상태로 적절한 항암화학치료 후 적당한 시점에 전환수술이 이루어진다면 분명히 생존율의 획기적인 향상을 기대할 수 있다. 그동안 여러 연구에서 전환수술을 의뢰할 수 있는 여러 조건을 제시하고 있지만, 아직까지 표준화는 되지 않았고 환자별로 개별적인 접근이 중요하다. Fig. 1에 국소 진행형 췌장암 환자에 대한 전환수술을 결정하는 과정을 정리하였다. 6개월 이상 충분한 항암화학치료 후 영상학적으로 수술이 가능하며, 종양표지자가 충분히 감소한 상태에서 다학제적 평가를 통해 환자가 수술이 가능하다고 판단되는 경우 진행하는 것이 가장 바람직하다. 현재까지 대부분의 연구결과에서 GnP보다는 FOLFIRINOX가 좀 더 좋은 생존율을 보이는 것으로 알려져 있고, 수술 후에도 수술 전과 같은 요법으로 보조항암치료를 진행하는 것이 좋다고 알려져 있다. 그러나 현재까지의 결과들은 대부분 후향적 연구이며, 항암 화학치료와 수술을 견딜 수 있는 좋은 전신 상태의 환자들이 선별적으로 포함된 것으로 인한 선택편향의 영향을 완전히 배제하기 어렵다. 수술 후 보조항암치료의 이점이나 6개월 이상의 수술 전 항암요법의 효과도 이러한 관점에서 재해석될 필요가 있다. 현재 네덜란드에서 진행 중인 PREOPANC-4 연구는 전향적 설계와 명확한 선정기준을 통해 이러한 선택편향을 최소화하고 국소진행형 췌장암의 전환수술에 대한 표준화된 지침을 제시할 것으로 기대된다.
A guide to conversion surgery referral in locally advanced pancreatic cancer. A step-by-step guide for gastroenterologists on the optimal timing and criteria for referring patients with locally advanced pancreatic cancer for conversion surgery. LAPC, locally advanced pancreatic cancer; FOLFIRINOX, folinic acid (leucovorin), fluorouracil, Iirinotecan, and oxaliplatin; GnP, gemcitabine+nab-paclitaxel; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group ; PNI, prognostic nutritional index; MDT, multidisciplinary team.
Notes
Conflicts of Interest
The author has no conflicts to disclose.