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Korean J Pancreas Biliary Tract > Volume 20(1):2015 > Article
경계성 절제가능형 췌장암의 치료와 국소 진행형 췌장암의 국소 치료

Abstract

With the advances in the imaging techniques, it is now possible to more accurately diagnose and stage pancreatic cancer. However, there is no uniform definition of “borderline resectable pancreatic cancer (BRPC)” and consensus on this terminology has not been reached yet. Although there has been much progress in the therapeutic strategies for pancreatic cancer, the optimal treatment scheme for BRPC is still under debate. In order to overcome these problems, prospective studies using multidisciplinary approaches are warranted. This article is intended to review the currently available definitions and management of BRPC. Promising novel ablative methods that are used as local treatments for locally advanced pancreatic cancer are also introduced. In the near future, these ablative methods might prove to be invaluable for those with BRPC.

서 론

췌장분비선암(이하 췌장암)은 의료 진단 기법과 치료 방법이 발달된 현재에 이르러서도 매우 예후가 불량하고 치료가 힘든 종양으로 남아있다. 췌장암 완치를 위해서는 종양의 완전 절제가 근본이나 불행히도 이미 진단 당시 80% 이상의 환자들은 수술적 치료가 불가능한 병기로 발견된다[1]. 진단 당시 약 15-20% 정도의 환자만이 수술적 치료를 받을 수 있지만 이들마저도 5년 생존율은 15-20%에 불과하고, 전체 환자들의 5년 생존율은 3% 정도로 매우 불량하다[2,3]. 이렇게 췌장암의 전반적인 예후가 불량한 이유로는 진단되기까지 특이적인증상이없어조기진단이어렵고항암제등에저항을 보이는 암세포 생물학적 특성(biological aggressiveness) 때문인 것으로 잘 알려져 있다. 하지만 수술적 치료로 완치가 가능할 것으로 기대되었던 환자들조차도 국소 재발과 전이에 의해 장기간 생존율이 낮은데, 이는 수술전 병기 설정과 치료 선택의 정확성에 대해 의문을 갖게 하였다. 췌장의 원발 종양은 수술적으로 완전히 제거하지 못할 경우 장기간 생존은 기대하기 어렵기 때문에 수술전 정확한 병기 설정과 적절한 치료의 선택은 매우 중요하다. 췌장암은 임상적으로 ‘절제 가능형(resectable)’, 절제 불가능한 ‘국소진행형(locally advanced)’과 ‘전이형(metastatic)’으로 분류하였는데, 최근 ‘경계성 절제가능형 췌장암(borderline resectable pancreatic cancer, BRPC)’이라는 새로운 병기 개념이 여러 연구 그룹을 통해 소개되고 있다. BRPC는 용어에서 알 수 있듯이 진단 당시 수술적 치료가 가능할 수도 있고, 또는 불가능할 것도 같은 애매한 병기에 해당한다. 실제 BRPC를 정의하는데 있어 연구 단체마다 조금씩 다른 기준을 제시하고 있고 아직까지도 이 병기에 맞는 명확한 치료 전략도 확립되어 있지 않다. 하지만 이런 환자를 어떻게 분류하고 치료하는지에 따라 치료 성적과 환자의 예후는 많이 다를 것으로 예측할 수 있다. 이 논고에서는 췌장암의 임상 병기와 함께 여러 연구 단체에서 규정하고 있는 BRPC의 정의와 치료, 그리고 현재 국소진행형 병기에서 시행되는 국소치료에 대해 간략히 소개하고자 한다.

본 론

1. Clinical staging of pancreatic cancer: the new emerging stage

췌장암은 치료 전략에 따라 절제가능형(resectable), 국소 진행형(locally advanced), 전이형(metastatic)의 3단계 임상병기로 구분한다. AJCC (The American Joint Committee on Cancer) TNM (Tumor, Nodes, Metastasis) 분류에 따르면 국소 진행형의 stage III과 전이형인 stage IV는 수술 불가능한 병기로 분류된다. 비록 AJCC 병기에 근거하여 수술 치료 가능성에 대한 상당한 합의가 이루어진 것은 사실이나 특히 췌두부나 체부암의 경우 주변 혈관 침습 정도에 따라 BRPC 임상병기를 새롭게 규정하고 있다.
2001년에 ‘borderline resectable’과 유사한 개념으로 ‘marginally resectable’이란 용어가 처음 소개되었는데 종양과 주요 혈관과의 관계에 대해 언급이 되었다[4]. 이런 주요 혈관에 종양침범이 의심될 경우 근치 수술에 해당하는 R0 절제가 불가능하고 혈관 재건술이 어렵다고 알려져 상대적인 수술 금기대상으로 분류되었다. 실제 과거의 연구 결과에 따르면 상장간정맥/간문맥(superior mesenteric vein/portal vein, SMV/PV) 절제수술의 경우 생존 이득(survival benefit)이 없는 것으로 보고되었다[5]. 하지만 이후 연구에서는 SMV/PV 재건술을 받은 환자와 혈관침습이 없어 종양 제거수술만 받은 환자군 사이에 생존 이득이 유사한 것으로 알려졌다[6]. 동맥 재건술 환자에 대해서는 메타분석 결과 아직까지는 생존 이득이 없는 것으로 나타나[7] 동맥 재건술을 결정짓는 종양 맞닿음 정도(180도 기준)에 따라 종양 절제가능성 분류에 대해 이견이 생기고 있다. 상장간동맥(superior mesenteric artery, SMA)의 경우 거의 대부분 연구 그룹에서 180도 미만의 맞닿음이 있는 경우 BRPC로 규정하고 있고 복강동맥(celiac artery, CA) 경우에는 연구 기관마다 조금씩 다른 규정을 보인다.

2. Borderline resectable criteria: NCCN, MDACC and AHPBA guidelines

아직까지 BRPC의 정확한 규정에 대해 이견이 많다[8]. 이런 논란에는 특히 복강동맥이 주로 관여되며 SMV/PV 침범에 대해서도 약간의 차이를 보이고 있다. 대부분 수술적 치료 가능성을 고려하여 영상 진단에 근거한 해부학적인 견해가 주로 반영되었고 일부 연구 단체에서는 비해부학적 기준도 포함하고 있다.

1) Anatomic criteria

초정밀 컴퓨터단층촬영(mutidetector computed tomography, MDCT) 영상에 근거한 BRPC의 정의는 The Americas Hepato-Pancreato-Biliary Association (AHPBA)와 The Society for Surgery of the Alimentary Tract-The Society for Surgical Oncology (SSAT-SSO)가 후원하는 합의회의에서 제안되었고 이 정의는 The National Comprehensive Cancer Network (NCCN)[9]에서 채택이 되었다.
NCCN에서는 AHPBA 체계와 유사하게 CA에 종양 맞닿음(abutment)이 없어야 하고 SMA나 간동맥(hepatic artery, HA)과는 180도 미만의 종양접촉이 있는 경우를 BRPC로 정의하고 있다. SMV/PV와의 관계에서는 AHPBA와 약간 다르게 종양의 침습(impingement)과 맞닿음(abutment)이 있는 경우로 정의하였다. SMA나 간동맥에 대한 침범 정도는 종양과 혈관의 맞닿은 면이 180도 미만일 경우로 정의하는 일치된 의견을 보이는 반면 종양의 정맥침습 정도에 대한 NCCN의 BRPC 규정은 Callery 등[10]과 Abrams 등[11]이 제시한 규정과도 약간씩 다른 차이를 보이고 있다. 2013년에 개정한 NCCN 규정에서는 SMV/PV에 종양 침습이 있고 혈관 내강이 좁아진 경우, 주변 동맥들을 180도 이상으로 둘러싸지 않고 SMV/PV를 둘러싼 경우, 혈관 재건이 가능한 정도의 단분절 폐쇄가 동반된 경우 등으로 보다 광범위하고 복잡하게 재규정하고 있다(Table 1).
M.D. Anderson Cancer Center (MDACC)의 BRPC 정의는 SMV/PV뿐만 아니라 주요 동맥 침범 대한 해부학적 규정이 위에 언급한 연구 단체와는 모두 조금씩 다른 차이를 보이고 있다. SMV/PV에 대해서는 재건 가능한 정맥폐쇄의 경우 BRPC로 정의하고 있고, 종양과 정맥의 맞닿음 또는 침습이 있는 경우는 절제 가능형으로 간주하고 있다. 종양의 동맥 침습 정도에 따른 규정은 간동맥의 경우 180도 이상 종양이 둘러싸거나 CA에 180도 미만의 맞닿음이 있어도 BRPC로 정의하고 있다. 연구 기관마다 차이는 Table 2에 정리하였다.

2) Nonanatomic criteria

MDACC는 BRPC에 대한 정의로 세 가지 유형을 제시하 였는데 이 중 두 유형은 비영상/비해부학적 방식으로 분류하였다. Group A는 NCCN 등과 같이 종양 주변 주요 혈관과의 관계 따른 해부학적 규정에 따랐고 Group B는 전이가 확실치는 않지만 의심되는 환자군, Group C는 동반질환에 의해 즉시 수술하기에는 위험이 따르지만 호전될 가능성이 높아 수술치료를 받을 수 있는 환자군을 비해부학적 BRPC로 정의하였다(Table 3).

3. Management of BRPC

확립되지 않은 정의만큼이나 치료 역시 다양하여 아직까지는 통일된 치료 방침이 정해져 있지 않다. BRPC에 대한 치료는 수술전 항암요법+/- 방사선 치료병행과 같은 술전보조치료(neoadjuvant therapy)를 시행하여 병기를 재 설정한 후 수술치료를 결정하는 방법이 현재까지는 가장 많이 시행되고 있다. BRPC는 AJCC 병기 분류기준에 따르면 국소 진행형 췌장암과 같은 stage III에 해당하여 국소 진형형 췌장암 치료에 최근 시행되는 국소 치료가 BRPC 치료에도 향후 적용될 수 있을 것으로 여겨진다. BRPC의 치료에 대해서는 술전보조치료(neoadjuvant treatment)와 국소진행형 췌장암에서 새롭게 시도되고 있는 국소 치료[12]를 함께 간략히 소개한다.

1) Neoadjuvant treatment

비록 술전보조치료와 술후보조치료(adjuvant treatment)를 전향적으로 비교한 임상 3상 연구들은 없지만 여러 후향적 연구들에서는 BRPC 병기에서 술전보조치료가 보다 효과적임을 시사하고 있다. 대부분의 췌장암 환자에서는 이미 진단 당시에 현미경적 전이를 갖고 있다고 보고하고 있다[13,14]. 술전보조치료를 시행할 경우 관찰 기간을 제공할 수 있으므로 초기 잠복 전이(occult metastasis)를 발견할 수 있고 불필요한 수술을 피할 수 있다. 또한 초기에 수술적 치료를 우선 시행한 환자의 경우 약 20%가량 수술 후 합병증과 더딘 회복력, 또는 전이로 인해 수술 후 항암치료를 받지 못하는 것을 고려할 때 술전보조치료가 보다 합리적인 치료 방안으로 인정받고 있다[15]. 또한, BRPC 환자의 후향적 비교연구 결과 술전보조치료 후에 수술치료를 받은 환자군에서 수술단면에 종양세포 양성률이 훨씬 낮았다는 결과[16]도 술전보조치료의 합리성을 뒷바침하고 있다. Papalezova 등[17]은 수술 전 항암화학방사선요법의 일차적인 효과는 수술 치료로 가장 이득을 얻을 수 있는 환자들을 선택하는 것이라며 술전보조치료가 불필요한 수술적 치료를 받는 환자를 선별해 내는 역할을 하고 있다고 제시하고 있다.
술전보조요법에 대한 치료 순서(treatment sequencing)는 크게 1) 항암화학요법 후 항암화학방사선치료 후 수술, 2) 항암화학방사선치료 후 수술, 3) 항암화학요법 후 수술, 4) 항암화학방사선치료 후 항암화학요법 지속 방법이 있는데, 현재까지는 치료 선택에 따른 비교 우의를 증명할 만한 무작위 비교 연구에 대한 자료는 없는 실정이다.

(1) C hemotherapy followed by chemoradiation followed by surgery

대표적인 연구로 Katz 등[18]이 MDACC 분류에 근거한 160명의 BRPC환자를 대상으로 한 보고가 있다. 프로토콜은 gemcitabine을 기반으로 한 항암화학요법과 이후 이어지는 항암화학요법까지 총 2-4개월간의 치료기간 후 최대 6주간의 휴치료기 후 병기 재평가를 통해 수술치료 대상을 선별하는 형태로 진행되었다. 총 160명의 대상환자 중 66명(41%)의 환자들이 술전보조치료 후 수술을 받았다. R0가 62명(94%), R1이 4명(6%), R2는 없었으며 전체 환자들의 평균 생존기간은 18개월이었고 수술 받은 환자의 평균 전체 생존기간은 40개월로 유의한 차이를 보였다. 수술후 평가된 병리 반응(pathologic response)을 보더라도 종양의 크기가 치료 전보다 50% 이상 감소한 비율이 높아 술전보조치료 없이 수술을 시행할 경우보다 절제 단면 종양세포 존재의 가능성이 낮음을 보여주고 있다. 이 치료순에 대한 논쟁은 즉각적인 전신치료가 잠복 미소전이(occult micrometastasis)를 가진 환자에게 시행된다는 것과 방사선 치료와 함께 초기 항암치료는 골수억제를 초래하여 향후 항암치료시 충분한 양을 받을 수 없게 만들 수도 있다는 점이다. 하지만 연구결과들을 볼 때 이 치료순차에의 술전보조치료는 치료 과정에서 절제 불가능한 환자를 선별할 수 있고 수술치료까지 받게 되는 BRPC환자의 성적을 최대화할 수 있는 효과적이고 합리적인 방법임을 시사하고 있다.

(2) Chemoradiation followed by surgery

이 방법은 술전보조치료에 대한 초기 개발시점부터 도입되었는데 이 치료순에 대한 이론적 근거는 수술적 절제까지 상대적으로 짧은 간격으로 최적의 국소 치료 효과를 주는 것이다. Stokes 등[19]이 capecitabine을 기반으로 한 항암화학방사선 치료 후 수술 치료 성적을 보고하였다. 총 34명의 BRPC 환자 중 73%가 성공적인 수술치료를 받을 수 있었는데 R2는 없었고 R1이 두 명, R0가 대부분으로 수술 받은 환자의 평균 전체 생존기간은 23개월로 전체 환자의 평균 생존기간 12개월보다 유의한 차이를 보였다.

(3) Chemotherapy followed by surgery

BRPC 환자들에 대한 항암화학 요법 후 수술에 대한 연구 결과들이 몇몇 보고되었지만 성적은 그리 좋지 못한 실정이다. Sahora 등[20,21]이 보고한 결과를 보면 연구에 등록된 환자 중에 국소 진행형 절제 불가능한 병기에 해당하는 환자가 포함된 이유도 있겠지만, 항암화학 요법 후 R0가 87%임에도 불구하고 국소 재발이 50% 이상 발생된 점을 볼 때 아마도 방사선 치료가 병행되지 않은 것이 불량한 결과의 주 요인일 것으로 평가하고 있다.

(4) Chemoradiation followed by prolonged chemotherapy

이 방법은 주로 술전보조치료 후에도 환자의 상태가 수술받기 어려운 상황이거나 병기 재 설정시 영상 검사에서 주요 혈관 침범이 지속적으로 관찰될 때 선택하게 된다. 항암화학방사선치료 후 항암화학요법 지속에 대한 잠재적인 이득은 방사선 치료와 수술 치료 사이의 긴 간격이 시간에 따라 방사선의 지속적인 세포독성 치료 효과를 제공하는 것이다. 현재 새로운 항암화학 요법과 방사선치료 요법을 이용한 여러 개별적인 연구가 진행 중이지만 아직까지는 괄목할 만한 것은 없다.

2) Novel ablative methods on locally advanced pancreatic cancer

열이나 레이저를 이용한 국소 종양 제거술은 여러 고형암 치료에 많이 이용되고 있다. 췌장암에 대한 이러한 국소 치료는 초기 연구 결과 중요 합병증 발생과 사망률로 인해 널리 이용되지 못하였다. 하지만 최근 들어 고화질의 영상기법과 내시경 술기의 발달, 다양한 적용에 대한 시술 개선이 이루어지면서 췌장암 국소치료에 대한 관심이 고조되고 있다. 진단시 수술치료로 완치가 가능한 췌장암 환자가 매우 적고 대부분 항암제 치료 반응이 제한적이라는 점 등은 새로운 국소 치료에 대한 갈망을 갖게 하였다. 최근까지 보고된 문헌들을 참고해 볼 때 아직 췌장암에 대한 국소치료는 주로 절제 불가능한 국소 진행형 췌장암에서 시도되고 있다. 국소치료를 통한 종양 용적축소(tumor debulking) 또는 간질 제거(interstitial ablation)는 병기의 하향 조정이 가능하고 결과적으로 수술치료로 이행될 수 있는 잠재적인 추가 치료라는 점을 고려할 때 BRPC 환자들에게도 향후 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

(1) Thermal ablative thechniques

① Radiofrequency ablation (RFA)

RFA는 고주파교류를 보내 국소적으로 고열을 발생시킴으로써 응고괴사를 유발하여 종양 조직을 파괴시키는 방법으로, 많은 고형암 치료에 시도되어 왔고 현재 간세포암을 포함한 여러 종양의 표준치료로 인정받고 있다[22]. 췌장에 RFA를 처음 적용한 것은 1999년으로 내시경초음파(endoscopic ultrasonography, EUS) 유도하에 돼지에게 시행하였다[23]. 비록 동물실험에서는 RFA가 안전하고 임상 적용이 가능할 것으로 기대되었지만, 초기 임상 연구 결과는 높은 합병증(0-40%)과 사망률(0-25%)을 보여 췌장암의 국소 치료로 관심받지 못하였다[24-29]. 췌장암에 사용된 대부분의 RFA는 Cooltip RF ablation system을 이용해 수술 중에 시행되었다. 합병증은 주로 RFA를 시행한 주변 정상 췌장조직, 십이지장, 담도 또는 췌장주변 혈관 손상 때문에 발생하였다. 초기 연구들은 90℃ 이상의 고온을 이용하여 한 시술 세션 동안 췌두부의 큰 종양을 치료하기 위해 적용되었다[28]. Exo-vivo 연구 결과[30] 조직의 손상을 줄이기 위한 적절한 온도가 5분 동안 90℃로 알려진 이후 후속 연구들에서는 RFA 적용 온도를 105℃에서 90℃로 낮추어 시행하면서 합병증은 줄어 들었다. 이와 함께 수술 중에 RFA 시행 중 식염수를 이용해 주요 혈관들과 십이지장을 능동적으로 냉각시키고 시술 병변과 주변 조직간의 거리를 최소 0.5 cm 간격을 유지하려는 노력을 통해 RFA 합병증을 줄일 수 있었다[25,31,32].
거의 모든 연구 결과 RFA 후 암 조직괴사와 종양 크기 감소를 확인할 수 있었고, 어떤 연구 결과에서는 CA 19-9 감소, 통증 완화를 보고하였다. Spiliotis 등[26]은 같은 병기를 가진 환자들을 대상으로 최상의 보존적 치료를 받은 환자군과 RFA를 받은 환자군 사이의 전체 생존 기간을 평가하였는데 AJCC stage III 병기에서는 RFA를 받은 환자군에서 유의한 차이를 보이는 생존 기간 연장을 확인할 수 있었다. 하지만 전이형 병기 환자에서는 두 군간에 생존기간 차이를 보이지 않아 전이형 병기의 환자들에게 RFA의 잠재적 역할에 대해서는 항암화학요법과 병행 연구를 통한 대규모 연구가 필요할 것으로 평가하고 있다.
최근에 내시경 working channel을 통해 삽입할 수 있는 새로운 RFA 탐침(probe)이 개발되면서 EUS 유도하에 RFA를 시행할 수 있게 되었다. Cryotherm probe (CTP) (ERBE Elektromedizin GmbH, Tubingen, Germany)는 극저온 냉각(cryogenic cooling)을 함께 시행할 수 있는 RFA 탐침으로 Arcidiacono 등[33]이 22명의 국소 진행형 췌장암 환자에게 시행한 연구결과를 보고한 바 있다. Pai 등[34]은 monopolar RF catheter (1.2 mm Habib EUS-RFA catheter, Emcision Ltd, London)를 이용하여 EUS 유도하에 7명의 절제불가능한 췌장암 환자들에게 RFA를 시행한 결과를 발표하였다. 현재 국내의 한 회사에서도 EUS 유도하에 사용할 수 있는 RFA 탐침을 개발 중이며 향후 췌장암의 국소 치료에 이용될 것으로 기대된다.

② Cryoablation

췌장에 냉동절제술(cryablation)을 이용한 첫 시도[35]는 이미 1970년대에 영장류 동물실험을 통해 보고되었지만 이후 20여년 동안 췌장암에 대한 잠재적인 치료방법으로 이용되지 않았다[36]. Cryoablation은 수술 중에 초음파 유도하에 시행되는데 주로 3 cm 미만의 작은 단일 병소에 제한적으로 이용되고 있다. 대부분의 연구들은 argon-gas-based cryosurgical unit (Endocare, Inc., CA, USA) 를 이용하여 종양을 -160℃로 얼린 후 점차 0℃로 해동시키는 ‘’freeze/thaw” cycle 방법을 취하고 있다. 아직까지는 전 세계적으로 시도되고 있지는 않으며 중국을 위주로 한 아시아 국가에서 연구결과가 보고되고 있다[37-40]. 치료 효과는 통증 조절, CA 19-9의 정상화, 생존 기간 연장 등을 보고하고 있지만 아직 다른 국소치료와의 비교연구, 안전성 등에 대한 세계적인 연구결과는 부족한 실정이다. 최근에는 면역치료와 함께 시도되고 있는데 Niu 등[41]은 cryotherapy 단독보다 우수한 치료효과를 보고하고 있다.

③ Microwave ablation

마이크로파를 이용한 췌장암 국소 치료에 대한 연구결과는 아직 매우 제한적이다. 최근 Carrafiello 등[42]이 원격 전이없는 절제불가능한 국소 진행형 췌장암 환자들을 대상으로 고식적 수술(palliative surgery) 중 또는 복강경이나 경피경로로 마이크로파를 이용한 국소치료를 시행한 결과를 보고하였는데 모든 예에서 종양 부분 괴사가 가능했고 주요 합병증이 드물어 향후 췌장암 국소치료에 선택적 도입이 가능할 것임을 제안하고 있다. 하지만 경증의 췌장염 또는 출혈 등의 합병증이 40%로 높았고 연구에 참여된 환자수가 매우 적어 아직까지는 췌장암 국소 치료에 대한 안정성과 효과에 대해서는 향후 더 많은 연구 결과가 필요할 것으로 여겨진다.

(2) Laser based ablative therapy

레이저를 이용한 췌장암 국소치료에는 광역학적요법(photodynamic therapy, PDT)과 YAG (neodymium-doped yttrium aluminium garnet, Nd:YAG) laser가 소개되고 있는데 YAG laser는 아직 동물실험 단계이며 아직 임상결과는 보고가 없다. PDT는 정맥으로 감광제(photosensitizer)를 투여하여 흡수된 종양세포에 laser를 이용해 ablation 시키는 치료법으로, 주로 CT 유도하에 작은 직경의 광섬유를 통해 빛을 전달하여 국소 치료를 시행하고 있다. 이런 광섬유는 19G needle을 통해 전달될 수 있어 향후 EUS를 이용한 치료가 가능할 것으로 예상된다.
국소 진행형 췌장암에 PDT가 처음 1상 임상연구가 시행 된것은 2002년[43]으로 총 16명의 환자에게 적용하여 모든 환자에서 종양 괴사가 가능하였고 1년 이상 생존율이 전체 환자의 44%에 해당하였다. 두 명에서 위장관 출혈 합병증이 발생되었으나 수술치료 없이 수혈과 내시경 치료로 지혈되었다. 초기 PDT 치료의 중대한 문제점은 체내에서 제거되지 않은 감광제에 의한 피부 괴사를 막기 위해 치료 후 며칠 동안 부드러운 조명에서 생활해야 하는 것이었다. 하지만 반응 시간이 짧고 빨리 제거되는 새로운 감광제(예, verteporfrin)가 개발된 후, 임상 연구에서 기존 감광제를 이용한 치료 효과와는 비슷하고 보다 안전한 결과를 제시하여 감광제에 따른 단점을 개선하였다[44].

(3) Non-thermal, non-laser methods of ablation

① High-intensity focused ultrasound (HIFU)

HIFU 치료는 높은 강도의 초음파를 체내 한 곳에 집중시킬 때 발생하는 열을 이용해 종양을 태우는 비침습적인 소작 치료술로 현재까지는 주로 MR 영상을 이용하여 자궁근종, 전립선암, 간암, 신장암, 유방암 등의 치료에 활용되고 있다. 췌장암 국소 치료에 HIFU는 주로 아시아 지역에서 연구결과를 보고하고 있는데 합병증이 거의 없이 기술적으로 어렵지 않게 종양 괴사를 유도할 수 있는 것으로 발표하고 있다[45-49].
최근에 HIFU 변환기(transducer)가 EUS에 부착될 수 있도록 고안되어 동물 실험[50]을 통해 정상 간과 췌장에 성공적인 EUS-HIFU를 선보이고 있어 향후 임상적용이 기대된다.

② Irreversible electroporation (IRE)

NanoKnife® (Angiodynamics, Inc., NY, USA) 또는 IRE는 전극(electrode)을 종양에 위치시킨 후 최대 3 kV의 직류 전류를 전달시켜 표적 조직의 세포벽에 나노 규모(nanoscale)의 구멍을 형성시킴으로써 세포들의 비가역적 손상을 유도하여 종양의 세포자멸(apoptosis)을 일으키는 새로운 ablation 방법이다. 최근 미국 FDA (Food and Drug Administration)에서 췌장에 대한 사용을 인정하였는데 이 치료의 주요 장점 중 하나는 혈관과 인접한 췌장암 국소 치료에 혈관 손상없이 적용할 수 있다는 것이다. 최근 소개되는 연구 결과[51,52] IRE가 국소 진행형 췌장암의 국소 치료에 안전하고 효과적인 치료 방법임을 제시하고 있지만 연구에 등록된 환자 수가 적어 향후 더 많은 연구와 대규모 연구가 필요할 것으로 보인다.

결 론

BRPC는 아직까지 명확한 병기 규정이 연구단체 마다 약간씩 이견이 있고 치료 역시 구체적으로 확립되어 있지 않다. BRPC에 대한 정의, 최상의 전신 및 국소 치료 전략 설정, 완치를 위한 수술적 치료의 접근방식, 명확한 연구 결과 해석을 위해 다학제적인 접근이 필요하다. 향후 BRPC 정의에 대한 명확한 규정과 합의는 더 많은 협력과 연구 자료의 축적이 이루어질 것이며 표준 치료를 이끌어 낼 것으로 기대된다. 아직까지는 BRPC 치료에 대해 술전보조요법이 주로 임상 연구되고 있지만 치료 기구의 발달, 다양한 임상연구 결과물의 축적, 술기의 발전 등을 통해 현재 국소 진행형 췌장암 환자들에서 시도되고 있는 여러 국소 치료 중 일부가 향후 BRPC의 치료에 새로운 국소치료 방법으로 도입될 수 있을 것으로 전망된다.

Notes

Conflict of Interest
The author has no conflicts to disclose.

REFERENCES

1. Li D, Xie K, Wolff R, Abbruzzese JR. Pancreatic cancer. Lancet 2004;369:1049-1057.

2. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62:10-29.
crossref
3. Tuveson DA, Neoptolemos JP. Understanding metastasis in pancreatic cancer. A call for new clinical approaches. Cell 2012;148:21-23.
crossref pmid
4. Mehta VK, Fisher G, Ford JA, et al. Preoperative chemoradiation for marginally resectable adenorcatcinoma of the pancreas. J Gastrointest Surg 2001;5:27-35.
crossref
5. Allema JH, Reinders ME, van Gulik TM, et al. Portal vein resection in patients undergoing pancreatoduodenectomy for carcinoma of the pancreatic head. Br J Surg 1994;81:1642-1646.
crossref pmid
6. Tseng JF, Raut CP, Lee JE, et al. Pancreaticoduodenectomy with vascular resection: margin status and survival duration. J Gastrointest Surg 2004;8:935-949.
crossref pmid
7. Mollberg N, Rahbari NN, Koch M, et al. Arterial resec tion during pancreatectomy for pancreatic cancer: a systemic review and meta-analysis. Ann Surg 2011;254:882-893.

8. Papavasiliou P, Chun YS, Hoffman JP. How to define and manage borderline resectable pancreatic cancer. Surg Clin North Am 2013;93:663-674.
crossref pmid
9. Tempero MA, Behrman S, Ben-Josef E, et al. Pancreatic adenocarcinoma: Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2005;3:598-626.
pmid
10. Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, et al. Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2009;16:1727-1733.
crossref pmid
11. Abrams RA, Lowy AM, O’Reilly EM, et al. Combined modality treatment of resectable and borderline resectable pancreas cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2009;16:1751-1756.
crossref pmid
12. Keane MG, Bramis K, Pereira SP, Fusai GK. Systematic review of novel ablative methods in locally advanced pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2014;20:2267-2278.
crossref pmid pmc
13. Haeno H, Gonen M, Davis MB, et al. Computational modeling of pancreatic cancer reveals kinetics of metastasis suggesting optimum treatment strategies. Cell 2012;148:362-375.
crossref pmid pmc
14. Rhim AD, Mirek ET, Aiello NM, et al. EMT and dissemination precede pancreatic tumor formation. Cell 2012;148:349-361.
crossref pmid pmc
15. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Resected adenocarcinoma of the pancreas-616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg 2000;4:567-579.
crossref
16. Pingpank JF, Hoffman JP, Ross EA, et al. Effect of preoperative chmoradiaotherapy on surgical margin status of resected adenocarcinoma of the head of the pancreas. J Gastrointest Surg 2001;5:121-130.
crossref
17. Papalezova KT, Tyler DS, Blazer DG 3rd, et al. Does preoperative therapy optimize outcomes in patients with resectable pancreatic cancer? J Surg Oncol 2012;106:111-118.
crossref pmid
18. Katz MH, Pisters PW, Evans DB, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: the importance of this emerging stage of disease. J Am Coll Surg 2008;206:833-846.

19. Stokes JB, Nolan NJ, Stelow EB, et al. Preoperative capecitabine and concurrent radiation for borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2011;18:619-627.
crossref pmid
20. Sahora K, Kuehrer I, Eisenhut A, et al. NeoGemOx: gemcitabine and oxaliplatin as neoadjuvant treatment for locally advanced, nonmetastasized pancreatic cancer. Surgery 2011;149:311-320.
crossref pmid
21. Sahora K, Kuehrer I, Schindl M, et al. NeoGemOx: gemcitabine and oxaliplatin as neoadjuvant treatment for locally advanced, nonmetastasized pancreatic cancer. World J Surg 2011;35:1580-1589.
crossref pmid
22. Llovet JM, Brú C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BLCL staging classification. Semin Liver Dis 1999;19:329-338.
crossref pmid
23. Goldberg SN, Mallery S, Gazelle GS, Brugge WR. EUS-guided radiofrequency ablation in the pancreas: results in a porcine model. Gastrointest Endosc 1999;50:392-401.
crossref pmid
24. Girelli R, Frigerio I, Salvia R, Barbi E, Tinazzi Mar tini P, Bassi C. Feasibility and safety of radiofrequency ablation for locally advanced pancreatic cancer. Br J Surg 2010;97:220-225.
crossref pmid
25. Wu Y, Tang Z, Fang H, et al. High operative risk of cool-tip radiofrequency ablation for unresectable pancreatic head cancer. J Surg Oncol 2006;94:392-395.
crossref pmid
26. Spiliotis JD, Datsis AC, Michalopoulos NV, et al. Radiofrequency ablation combined with palliative surgery may prolong survival of patients with advanced cancer of the pancreas. Langenbecks Arch Surg 2007;392:55-60.
crossref
27. Matsui Y, Nakagawa A, Kamiyama Y, Yamamoto K, Kubo N, Nakase Y. Selective thermocoagulation of unrsectable pancreatic cancers by using radiofrequency capacitive heating. Pancreas 2000;20:14-20.
crossref pmid
28. Elias D, Baton O, Sideris L, Lasser P, Pocard M. Necrotizing pancreatitis after radiofrequency destruction of pancreatic tumors. Eur J Surg Oncol 2004;30:85-87.
crossref pmid
29. Hadjicostas P, Malakounides N, Varianos C, Kitris E, Lerni F, Symeonides P. Radiofrequency ablation in pancreatic cancer. HPB 2006;8:61-64.
crossref pmid pmc
30. Date RS, McMahon RF, Siriwardena AK. Radiofrequency ablation of the pancreas. I: Definition of optimal thermal kinetic parameters and the effect of simulated portal venous circulation in an ex-vivo porcine model. JOP 2005;6:581-587.
pmid
31. Tang Z, Wu YL, Fang HQ, et al. Treatment of unresectable pancreatic carcinoma by radiofrequency ablation with ‘cool-tip needle’: report of 18 cases. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2008;88:391-394.
pmid
32. Varshney S, Sewkani A, Sewkani A, et al. Radiofrequency ablation of unresectable pancreatic carcinoma: feasibility, efficacy and safety. JOP 2006;7:74-78.
pmid
33. Arcidiacono PG, Carrara S, Reni M, et al. Feasibilit y and safet y of EUS-guided cryothermal ablation in patients with locally advanced pancreatic cancer. Gastrointest Endosc 2012;76:1142-1151.
crossref pmid
34. Pai M, Yang J, Zhang X, et al. Endoscopic ultrasound guided radiofrequency ablation (EUS-RFA) for pancreatic ductal adenocarcinoma. GUT 2013;62(suppl 1):A153.
crossref
35. Myers RS, Hammond WG, Ketcham AS. Cryosurgery of primate pancreas. Cancer 1970;25:411-414.
crossref pmid
36. Patiuko IuI, Barkanov AI, Kholikov TK, et al. The combined treatment of locally disseminated pancreatic cancer using cryosurgery. Vopr Onkol 1991;37:695-700.
pmid
37. Xu KC, Niu LZ, Hu YZ, He WB, He YS, Zuo JS. Cryosurgery with combination of (125)iodine seed implantation for the treatment of locally advanced pancreatic cancer. J Dig Dis 2008;9:32-40.
crossref pmid
38. Xu KC, Niu LZ, Hu YZ, et al. A pilot study on combination of cryosurgery and (125)iodine seed implantation for treatment of locally advanced pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2008;14:1603-1611.
crossref pmid pmc
39. Li J, Chen X, Yang H, et al. Tumor cryoablation combined with palliative bypass surgery in the treatment of unresectable pancreatic cancer: a retrospective study of 142 patients. Postgrad Med J 2011;87:89-95.
crossref pmid
40. Xu K, Niu L, Yang D. Cryosurgery for pancreatic cancer. Gland Surgery 2013;2:30-39.
crossref pmid pmc
41. Niu L, Chen J, He L, et al. Combination treatment with comprehensive cryoablation and immunotherapy in metastatic pancreatic cancer. Pancreas 2013;42:1143-1149.
crossref pmid
42. Carrafiello G, Ierardi AM, Fontana F, et al. Microwave ablation of pancreatic head cancer: safety and efficacy. J Vasc Interv Radiol 2013;24:1513-1520.
crossref pmid
43. Bown SG, Rogowska AZ, Whitelaw DE, et al. Photodynamic therapy for cancer of the pancreas. Gut 2002;50:549-557.
crossref pmid pmc
44. Huggett MT, Jermyn M, Gillams A, et al. Phase I/II study of ver teporfin photodynamic therapy in locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2014;110:1698-1704.
crossref pmid pmc
45. Xiong LL, Hwang JH, Huang XB, et al. Early clinical experience using high intensity focused ultrasound for palliation of inoperable pancreatic cancer. JOP 2009;10:123-129.
pmid
46. Sung HY, Jung SE, Cho SH, et al. Long-term outcome of high-intensity focused ultrasound in advanced pancreatic cancer. Pancreas 2011;40:1080-1086.
crossref pmid
47. Wang K, Chen Z, Meng Z, et al. Analgesic effect of high intensity focused ultrasound therapy for unresectable pancreatic cancer. Int J Hyperthermia 2011;27:101-107.
crossref pmid
48. Li PZ, Zhu SH, He W, et al. High-intensity focused ultrasound treatment for patients with unresectable pancreatic cancer. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2012;11:655-660.
crossref pmid
49. Gao HF, Wang K, Meng ZQ, et al. High intensit y focused ultrasound treatment for patients with local advanced pancreatic cancer. Hepatogastroenterology 2013;60:1906-1910.

50. Hwang J, Farr N, Morrison K. Development of an EUS-guided hifgintensity focused endoscope. Gastrointest Endosc 2011;73(4S):AB155.
crossref
51. Narayanan G, Hosein PJ, Arora G, Barbery KJ, Froud T, Livingstone AS, Franceschi D, Rocha Lima CM, Yrizarry J. Percutaneous irreversible electroporation for downstaging and control of unresectable pancreatic adenocarcinoma. J Vasc Interv Radiol 2012;23:1613-1621.
crossref pmid
52. Månsson C, Bergenfeldt M, Brahmstaedt R, Karlson BM, Nygren P, Nilsson A. Safety and preliminary efficacy of ultrasound-guided percutaneous irreversible electroporation for treatment of localized pancreatic cancer. Anticancer Res 2014;34:289-293.
pmid

Table 1.
NCCN guideline criteria for anatomic definition of borderline resectable pancreatic cancer*
Vessel Degree of involvement
SMV/PV Impingement and narrowing of the lumen*
Encasement without encasement of nearby arteries
Short-segment venous occlusion due to thrombus or encasement with suitable vessel proximal and distal allowing for resection and reconstruction
Gastroduodenal Artery (GDA)/HA GDA encasement up to hepatic artery with either short segment encasement or direct abutment of hepatic artery, without celiac axis extension
SMA Abutment not to exceed 180° of the vessel wall

* NCCN Version I. 2013.

SMV: superior mesenteric vein, PV: portal vein, HA: hepatic artery, SMA: superior mesenteric artery.

Table 2.
Discrepancies in imaging definitions of borderline resectable pancreatic cancer
Vessel Involvement M.D. Anderson Callery/Abrams (Consensus) NCCN 1.2013
SMV/PV Short-segment occlusion amenable to resection and reconstruction Abutment with or without impingement/encasement Distortion, narrowing or reconstructible occlusion
SMA/HA ≤180˚ abutment of celiax axis or SMA, abutment or encasement of HA <180° SMA abutment; Involvement of HA amenable to Reconstriction <180° abutment SMA, Abutment or short segment encasement of HA

SMA, superior mesenteric vein; PV, portal vein; SMA, superior mesenteric artery; HA, hepatic artery.

Table 3.
Anderson system for classifying patients with borderline resectable pancreatic cancer
A Abutment of SMA or celiac axis ≤ 180°, abutment or encasement short segment HA, short-segment occlusion of SMV, PV, or SMV-PV confluence amenable to resection and reconstruction
B Known lymph node involvement or concern for metastatic disease
C Comorbid conditions requiring workup and evaluation before surgery, marginal performance status expected eventually to improve

SMA, superior mesenteric vein; PV, portal vein; SMA, superior mesenteric artery; HA, hepatic artery.

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